腫瘤疫苗領域PCT專利申請態勢分析*

張 婷，王婷婷，陳 娟，徐東紫，盧 巖，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

腫瘤疫苗通過將腫瘤抗原導入患者體內，激活患者自身的免疫系統，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，從而達到控制或清除腫瘤的目的。腫瘤疫苗主要包括樹突狀細胞（DCs）疫苗、基因疫苗和多肽疫苗三大類［1－3］。近年來，腫瘤疫苗研究取得了很大進展，臨床應用效果也有所提高。隨著高通量測序技術和生物信息學的發展，越來越多的僅存在于腫瘤細胞中的新生抗原被發現，這些新生抗原不會在正常細胞產生和表達，故能更有效地激發機體免疫反應［4－5］。腫瘤疫苗在腫瘤免疫治療中有巨大的潛力，有效、可控和長效的腫瘤疫苗治療將在治療腫瘤、防止腫瘤復發、延長患者生存期及腫瘤預防方面發揮更大作用。如何將腫瘤疫苗與外科手術、化學治療、放射治療等有機結合，充分發揮綜合治療的優勢，將成為一個重要的研究方向。《專利合作條約》（PCT）中規定，專利申請人可通過PCT途徑遞交國際專利申請，向多個國家申請專利，同時在全世界大多數國家尋求發明保護，這是在海外市場進行知識產權布局的主要手段［6］。PCT申請是國際上通常用于衡量一個國家／地區國際專利申請實力和水平的重要指標。PCT申請主要反映一個國家／地區的技術發明人向國外申請發明專利的意向，其規模和水平能間接表征該國家／地區以專利為競爭手段開拓國際市場的實力［7］。專利是技術信息最有效的載體，能體現一個國家／地區作為技術發源地的創新實力［8－9］。專利文獻包含豐富的技術信息，通過對全球腫瘤疫苗領域PCT專利申請的分析，可客觀地反映該領域技術創新的整體概況和發展態勢。本研究中通過對全球腫瘤疫苗領域PCT專利申請的時間趨勢、國家／地區分布、專利申請機構、核心專利等進行分析，宏觀把握技術創新態勢，明確技術創新方向，為我國腫瘤免疫治療的研究提供信息服務，同時從情報學角度為技術開發提供新的研究視角。

1 資料與方法

數據來源于智慧芽專利數據庫，采集時間為2021年4月1日。該數據庫收錄了從1790年至今全球116個國家／地區的超1.4億件專利［10］。同族專利是指具有共同優先權在不同國家或國際專利組織多次申請、多次公布或批準的內容相同或基本相同的一組專利文獻，一組專利即代表1個技術。開展技術分析時，通常基于合并同族后的專利數量［11－12］。本研究中采用合并同族后的專利數量進行技術開發態勢分析。

2 結果與分析

2.1 PCT專利申請的時間趨勢

全球腫瘤疫苗領域共有PCT專利申請1903組，其年度分布顯示腫瘤疫苗領域PCT專利申請活躍，尤其是近幾年增速明顯，10年（2010年至2019年）、5年（2015年至2019年）、3年（2017年至2019年）復合增長率分別為9.41%，17.04%，12.11%。2010年至2019年，PCT專利申請數量達908組，接近本領域PCT專利申請總量的50%，詳見圖1。可見，這10年腫瘤疫苗領域PCT專利申請活躍，各國都在積極開拓海外市場。

圖1 全球腫瘤疫苗領域PCT專利申請量年度分布Fig.1 Distribution of the annual number of PCT patent applications in the field of tumor vaccines in the worldwide

2.2 PCT專利申請的國家／地區分布

分析專利申請人所在國家／地區，可在一定程度上了解技術創新態勢的空間分布［13－14］。1903組PCT專利申請中，美國最多，有831組（43.67%），德國（174組）、日本（170組）、英國（99組）、中國（98組）、法國（79組），韓國、加拿大、比利時、瑞士均在50組以下。詳見圖2。

圖2 全球腫瘤疫苗領域PCT專利申請數量排名前10位的國家／地區分布Fig.2 Distribution of the top 10 countries／regions in the terms of the number of PCT patent applications in the field of tumor vaccines in the worldwide

2016年至2019年的PCT專利年申請量，美國均接近60組，德國、日本、英國、中國相當。中國在2013年、2016年、2018年和2019年的PCT專利申請數量相對較突出，均多于10組，表明中國近幾年開始注重開拓海外市場。詳見圖3。

圖3 美、德、日、英、中五國腫瘤疫苗領域近10年PCT專利申請態勢Fig.3 The patent application status of PCT in the field of tumor vaccines in the United States，Germany，Japan，United Kingdom，and China in the past 10 years

2.3 PCT專利申請機構

2.3.1 全球PCT專利申請機構

分析腫瘤疫苗領域PCT專利申請機構，可以反映該領域的競爭對手情況［13，15］。全球腫瘤疫苗領域PCT專利申請機構按活躍度依次有企業、個人、高校／研究所、政府機構、醫院等類型。企業和高校／研究所在技術創新方面發揮了重要作用，尤其是企業，全球腫瘤疫苗領域超過40%的技術創新是由企業主導。詳見圖4。

圖4 全球腫瘤疫苗領域PCT專利申請機構類型Fig.4 Types of PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in the worldwide

全球腫瘤疫苗領域主要PCT專利申請機構（PCT專利申請數量≥15組）有13家，其中，美國9家，德國2家，英國、日本各1家。企業有6家，PCT專利申請數量排名前3的機構均為企業，分別是德國Immatics Biotechnologies公司（58組）、日本Onco Therapy Science公司（55組）及英國GlaxoSmithKline公司（GSK，49組）。德國Immatics Biotechnologies公司是一家致力于發現和開發T細胞定向癌癥免疫療法的臨床階段生物制藥公司。日本OncoTherapy Science公司根據人類腫瘤全基因表達信息，致力于開發無副作用且具有高水平的分子靶向癌癥治療方法。英國GSK公司產品主要涵蓋處方藥、疫苗和消費保健品3個領域。在疫苗方面，GSK能提供多種疫苗，同時還有眾多候選疫苗正在開發。

全球13家主要PCT專利申請機構中，美國有9家，包括2家企業、4家高校、2家研究機構、1家政府機構。由PCT專利申請機構類型可見，高校、研究機構與企業共同推進美國腫瘤疫苗領域的技術開發。美國PCT專利申請數量最多的是紀念斯隆－凱特琳癌癥中心，有38組，該中心獨特優勢之一就是醫師與科學家開展密切合作，為患者提供現有治療的同時去發現預防、控制及治愈癌癥更有效的療法，越來越多地采用免疫療法或疫苗等先進療法，通常聯合化學治療，以更有效地治療癌癥。詳見圖5。

圖5 全球腫瘤疫苗領域主要PCT專利申請機構Fig.5 Main PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in the worldwide

2.3.2 中國PCT專利申請機構

中國腫瘤疫苗領域主要PCT專利申請機構（PCT專利申請數量≥3組）有8家，包括4家企業、2家高校、2家研究機構。企業的PCT專利申請最活躍，目的是積極開拓海外市場。4家企業中，大陸企業有3家，分別是廈門萬泰滄海生物技術有限公司（6組）、深圳華大基因科技有限公司（6組）、北京智康博藥腫瘤醫學研究有限公司（3組）。詳見圖6。

圖6 中國腫瘤疫苗領域主要PCT專利申請機構Fig.6 Main PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in China

廈門萬泰滄海生物技術有限公司的6組PCT專利均為與廈門大學共同申請，均是關于人乳頭瘤病毒（HPV）L1蛋白的突變體，用于預防HPV感染及由感染所致宮頸癌和尖銳濕疣等。其中，WO2017092711A1（公開號，下文類似編號同）簡單同族數量最多，在中國的同族專利（CN106831958B）已獲授權，此外還在巴西、歐洲、日本、韓國、美國均有相應專利布局。廈門大學另有1組（WO2008134934A1）PCT專利與北京萬泰生物藥業股份有限公司共同申請，該發明是有關截短人HPV16的11蛋白，用于預防宮頸癌。該專利已獲美國專利局（US9428555B2）和歐洲專利局（EP2154147B1）授權。

深圳華大基因科技有限公司的6組PCT專利均涉及多肽及其應用，多肽疫苗及其治療方法，以及多肽在制備疫苗中的用途。其中WO2018094569A1，WO2018094570A1，WO2018098636A1簡單同族專利數量最多，除了在中國有專利申請外，還在中國香港和美國也進行了相應布局。

北京智康博藥腫瘤醫學研究有限公司的3組PCT專利申請均涉及細胞因子融合蛋白，可作為獨立藥劑，或與自體腫瘤疫苗和／或免疫檢查點調節劑組合用于治療癌癥。其中，WO2019147837A2簡單同族專利數量最多，除了在中國有專利申請外，在歐洲和美國也進行了相應布局。

由中國大陸這3家企業PCT專利申請可知，廈門萬泰滄海生物技術有限公司主要致力于預防性腫瘤疫苗的研發，而另2家公司則更多側重于治療性腫瘤疫苗的研發。詳見表1。

表1 中國腫瘤疫苗領域企業PCT專利申請情況Tab.1 PCT patent applications by enterprises in the field of tumor vaccine in China

2.4 核心專利

專利被引頻次是體現專利價值的重要標準，通過對專利被引頻次的分析，可了解專利的重要性和價值。廣泛應用且不斷被借鑒的專利技術代表一個領域技術創新的核心技術［15－17］。全球腫瘤疫苗領域被引頻次超過200次的專利，共有14組，其中，美國5組，德國、瑞士各2組，瑞士、奧地利、澳大利亞、丹麥、加拿大、英國機構各1組。被引頻次最高（408次）的是美國Immunomedics公司1990年申請的專利（WO1991011465A1），該發明是用于預防癌癥和傳染病的疫苗，涉及預防性腫瘤疫苗的相關技術，這是唯一1件被引頻次超過400次的專利。被引頻次排第二的是澳大利亞ILEXUS獨資有限公司1994年申請的專利（WO1995018145A1），該發明是有關人黏蛋白和碳水化合物聚合物的綴合物及其在癌癥治療中的用途，是涉及治療性腫瘤疫苗的相關技術。從高被引專利的相關主題來看，除涉及預防性、治療性腫瘤疫苗技術外，還有疫苗相關的鑒定、分離、制備、生產等眾多環節。詳見表2。

表2 全球腫瘤疫苗領域高被引專利Tab.2 Highly cited patents in the field of tumor vaccines in the worldwide

3 小結

隨著腫瘤學、免疫學及分子生物學等相關學科的不斷發展和交叉滲透，腫瘤免疫治療得到了迅猛發展，為抗腫瘤治療模式帶來巨大改變。腫瘤免疫治療在2013年被《Science》評為年度十大突破之一。腫瘤免疫治療已成為繼手術、放療和化療之后的又一種重要治療手段。近年來，隨著對腫瘤疫苗的深入研究，解釋了許多較為理想的靶點。選擇腫瘤疫苗靶點是腫瘤研究中關鍵性的第一步。針對HPV和乙型肝炎疫苗已被成功用于預防感染引起的腫瘤。2010年4月，美國食品和藥物管理局批準Provenge（Sipuleucel－T）用于治療晚期前列腺癌，是首個在美國批準的治療性腫瘤疫苗，開創了癌癥免疫治療的新時代。深入了解腫瘤逃逸機制，進一步克服免疫耐受，有助于腫瘤疫苗更好地發揮作用。

專利是技術儲備的重要組成部分，具有占據技術制高點和市場份額的戰略意義，是國家技術創新力的重要表現之一。通過對某一領域的專利分析，能客觀反映專利技術的整體概況和發展態勢，可方便、有效、準確地了解相關技術創新及技術發展狀況。通常認為，PCT專利申請代表的技術具有較高價值，通過對PCT專利的分析，可在一定程度上了解一個領域的技術創新態勢。

分析結果顯示，全球腫瘤疫苗領域2010年至2019年專利申請活躍，各國均在積極開拓海外市場，通過PCT專利申請在各國進行專利布局。中國PCT專利申請數量相對具有一定優勢，但國際競爭力較弱，對海外市場的開拓能力亟待提高。我國腫瘤疫苗產業上下游發展仍不完善，沒有形成較好的產業協同效應。我國應緊跟腫瘤疫苗研究的前沿，加大在腫瘤免疫基礎研究的投入，加強企業與高校／研究所的合作交流，建立產、學、研長期有效的合作制度和模式，促進企業的研發與效益的良性循環，最終促進研究成果的市場轉化。