全球腫瘤疫苗產品研發態勢簡析*

陳 娟，李宇穠，楊瀟逸，李卓婷，徐東紫，歐陽昭連△

（1.中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020； 2.中國醫學科學院北京協和醫學院，北京 100730； 3.中國醫學科學院北京協和醫院，北京 100730）

癌癥已成為全球主要公共衛生問題，全球2020年新增癌癥患者約1929萬例，因癌癥死亡者約996萬例，且新發病例和死亡病例數逐年上升［1］。腫瘤的傳統治療方式為通過外部手段直接或間接清除腫瘤細胞。20世紀90年代初，以單克隆抗體治療為代表的腫瘤生物療法逐漸引入臨床［2］。腫瘤疫苗屬生物療法，通過調動患者的自身免疫系統來抑制腫瘤細胞的增殖，并殺滅腫瘤細胞，從而發揮抗腫瘤作用［3］。與腫瘤的手術、放射治療（簡稱放療）和化學治療（簡稱化療）相比，腫瘤疫苗具有特異性強、不良反應少、對轉移性癌癥有效的優勢［4］。另外，腫瘤疫苗可能誘導產生免疫記憶，從而維持更久的療效［5］。美國、日本等世界發達國家及歐盟組織均在腫瘤疫苗領域進行了研究布局，各國研究機構和企業在過去20多年間紛紛取得突破，先后將腫瘤疫苗產品推向市場。本研究中擬探討全球腫瘤疫苗產品開發態勢，分析全球趨勢及各國競爭情況。現報道如下。

1 資料與方法

基于Cortellis數據庫（該數據庫涵蓋藥物研發管線、臨床試驗信息、專利信息和商業交易信息的競爭情報，匯集藥物創新鏈條多個環節的數據）檢索全球已上市或已啟動Ⅲ期臨床試驗的治療性腫瘤疫苗產品相關信息，形成數據集。檢索時間為2021年3月31日。分別從產品數量、國別分布、首次上市時間、適應證等方面描述腫瘤疫苗領域全球研發概況。基于原研單位國別，分析各國的腫瘤疫苗產品研發進展。但由于樣本量較小，本研究僅做描述性分析，未進行統計學檢驗。

2 結果

2.1 全球研發概況

產品數量及國別分布：目前，全球范圍內已有16個治療性腫瘤疫苗產品上市（見表1）。僅納入治療性疫苗，不包括預防性疫苗；僅列出已獲批的適應證；開發進程中的“上市”是指上市銷售，一般稍晚于注冊獲批時間。美國有7個原研產品，中國有2個。6個產品在多個國家上市，10個產品僅在1個國家上市。此外，全球范圍內還有28個產品已進入Ⅲ期臨床試驗階段（見表2）。同樣以美國原研產品數量最多（11個），中國有3個，排第三。

表1 全球已上市治療性腫瘤疫苗產品Tab.1 Worldwide launched therapeutic tumor vaccine products

表2 全球已啟動Ⅲ期臨床試驗的腫瘤疫苗產品及適應證Tab.2 Tumor vaccine products that have initiated phaseⅢclinical trials and their indications in the worldwide

首次上市／Ⅲ期臨床試驗啟動時間：16個上市產品的首次上市時間，2個為1999年前，6個為2000年至2009年，8個為2010年至今。28個產品Ⅲ期臨床試驗的啟動時間，3個為2010年前，8個為2011年至2015年，17個為2016年至今。

適應證變化趨勢：1996年在美國等地上市的BCG疫苗（卡介苗），1997年在日本上市的ImmuCyst疫苗，以及2000年在美國上市的PACIS疫苗，均用于治療膀胱腫瘤。2000年在瑞士上市的M－Vax，2001年在加拿大上市的Melacine，2005年在巴西上市的HybriCell，均用于治療黑色素瘤。之后，上市產品的適應證逐漸擴展到其他實體瘤，包括腎細胞癌、肺癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌等。從進入Ⅲ期臨床試驗階段的產品來看，腫瘤疫苗適應證進一步擴展，Ⅲ期臨床試驗在研適應證覆蓋了消化系統腫瘤、泌尿系統腫瘤、生殖系統腫瘤、皮膚腫瘤、乳腺癌等。2020年，首個用于治療血液病的腫瘤疫苗進入Ⅲ期臨床試驗階段。

2.2 代表性國家研發進展

美國：目前，美國研發的7個治療性腫瘤疫苗均已獲批上市，其中3個首次上市于美國，其余4個產品分別上市于瑞士、加拿大、俄羅斯聯邦和德國。這7個產品的原研單位多為企業，僅1家為高校，獲批適應證包括膀胱腫瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、激素難治性前列腺癌和膠質母細胞瘤，另外還有多個適應證正處于研發階段。美國研發的另外11個產品也已進入Ⅲ期臨床試驗階段。其中7個為2016年以來進入Ⅲ期臨床試驗；產品的原研單位，7個為企業，2個為基金會，2個為紀念斯隆－凱特琳癌癥中心；涵蓋的Ⅲ期臨床試驗的研適應證包括黑色素瘤、前列腺腫瘤、胃腸道腫瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、尤文肉瘤、白血病、卵巢癌、腹膜腫瘤、子宮內膜癌、輸卵管腫瘤等。

中國：中國企業目前已研發上市2個治療性腫瘤疫苗，其中1個為BCG疫苗，該產品于2012年11月在中國獲批，并于2013年12月在中國上市，可用于治療膀胱癌或預防膀胱癌術后復發。另一個為Yivyka疫苗，該產品于2018年7月在柬埔寨上市，對包括肝細胞癌和胰腺癌在內的實體瘤有潛在療效。該產品于2017年4月在新加坡啟動針對晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗，分別于2016年和2018年獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予的治療肝癌和胰腺癌的“孤兒藥”資質。另有3個治療性腫瘤疫苗于2015年后進入Ⅲ期臨床試驗階段，分別為轉移性結腸癌疫苗、轉移性非小細胞肺癌疫苗及膠質母細胞瘤疫苗。

韓國：已研制成功2個治療性腫瘤疫苗產品，包括用于治療轉移性腎細胞癌的疫苗CreaVax－RCC，以及用于治療胰腺癌和胰腺腫瘤的疫苗Tertomotide，分別于2007年和2015年在韓國上市。韓國另有2個腫瘤疫苗產品于2017年啟動Ⅲ期臨床試驗。

古巴：目前已研制成功2個治療性腫瘤疫苗產品，原研單位均為古巴分子免疫中心，適應證均為肺癌。CimaVax EGF于2008年在古巴上市，2013年在歐洲和遠東地區啟動Ⅲ期臨床試驗。Racotumomab為抗獨特型抗體疫苗，2013年在古巴注冊，2017年在阿根廷上市。

日本：于1997年研發成功首個腫瘤疫苗產品ImmuCyst，用于治療膀胱腫瘤。此后20余年，日本無新的腫瘤疫苗產品上市。但自2013年以來，日本有5個腫瘤疫苗產品進入Ⅲ期臨床試驗階段，試驗地點均為日本，適應證覆蓋激素難治性前列腺癌、食道腫瘤和胰腺腫瘤。

其他：加拿大Shire生物化學公司研發的用于治療膀胱癌的疫苗PACIS于2000年在美國上市，巴西Genoa Biotecnologia SA公司研發的用于治療黑色素瘤和腎細胞癌的疫苗HybriCell于2005年在巴西上市。另外，荷蘭的2所大學研發的2個分別針對黑色素瘤和間皮瘤的疫苗已進入Ⅲ期臨床試驗階段。阿根廷、捷克、加拿大、挪威和瑞士各有1個疫苗進入Ⅲ期臨床試驗階段。

3 討論

3.1 研發和上市時間趨勢

全球范圍內首次上市或進入Ⅲ期臨床試驗階段的產品數量隨時間的推移逐漸增加。新藥或生物制品從最初啟動研發到進入市場平均需要10年以上，其中僅臨床試驗階段就需要6～7年［6］。腫瘤疫苗領域的研究起步較晚，目前僅有少數產品順利上市，大部分產品仍停留在臨床試驗階段［7］。近年來，進入Ⅲ期臨床試驗的產品數量明顯增多，估計在未來5～10年內將有更多腫瘤疫苗產品成功上市。

3.2 適應證分布

最初獲批適應證以黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌為主，隨后逐漸擴展到其他實體瘤。究其原因，該領域初期研發技術相對不成熟，產品研發面臨諸多技術問題，如腫瘤相關抗原免疫原性較弱、運輸載體效率較低、無合適的佐劑、沒有泛用性較好的動物實驗模型等［8－9］。另外，臨床還面臨患者數量不足、患者個體間接種方案不一致、缺乏評估免疫效果和預后的生物標志物等問題［10］。因此，最初上市的腫瘤疫苗產品以發病原理較清楚、抗原特異性較強、動物模型較完善、臨床癥狀界定較明確的黑色素瘤為主［11］，如M－Vax［12］和Melacine［13］。另外，部分初期能成功上市的腫瘤疫苗產品的研發過程也有一定偶然性，如1929年Pearl從尸檢結果中發現肺結核患者的癌癥發病率較低，隨后通過一系列研究證明，BCG疫苗對人類膀胱腫瘤有療效，最終催生了相關產品上市［14］。隨著該領域基礎研究的不斷推進，針對其他各類實體瘤（如乳腺癌、肺癌、結直腸癌、肝癌等）的疫苗也在相繼開展臨床試驗。針對血液系統癌癥的疫苗研究起步明顯晚于實體瘤，直至2020年才啟動第1項Ⅲ期臨床試驗，主要是因為臨床對于大多數血液系統癌癥已有較成熟的治療方案，如小分子藥物、CAR－T細胞治療、造血干細胞移植等。

3.3 首次上市地點

部分產品的首次上市地點并非位于原研單位所在國，如美國研發的M－Vax最初于瑞士上市，中國研發的Yivyka最初于柬埔寨上市。這主要是由于各國的監管審批要求不同，部分產品雖能在國外上市，但無法取得原研單位所在國的許可。如美國Corixa公司開發的黑色素瘤疫苗Melacine于2001年在加拿大上市，但由于Ⅲ期臨床試驗數據不足，至今未能在美國和歐洲獲批［5，13］。

3.4 原研單位

大部分疫苗的前期研發工作由高校或研究所完成，之后由企業參與進一步轉化。產學研結合的優勢在于企業可充分利用高校或科研院所已有動物模型，大幅縮短開展臨床前動物試驗所需時間。另一方面，高校和科研院所可根據企業的優化和改進建議不斷完善模型，及時發表更有臨床價值和使用價值的前沿學術成果［15－16］。

3.5 研發單位所在國家

美國擁有的上市產品和Ⅲ期臨床試驗在研產品數量相對較多。這是因為美國在腫瘤疫苗領域的布局和投入較早，有眾多研究機構和團隊從事研究，整體研究規模相對較大，研究成果質量普遍較高；在臨床轉化方面，美國多家企業在疫苗研發領域擁有較成熟的技術，并與醫院、高校和科研院所長期開展合作，產品的落地轉化體系較完善［17］。

3.6 小結

全球腫瘤疫苗產品研發成果逐漸積累，上市產品數量逐漸增多，且有進一步增多趨勢，獲批適應證從膀胱腫瘤、黑色素瘤逐漸擴展到其他各類實體瘤，未來有望擴展到血液病。中國腫瘤疫苗產品研發在全球處于相對領先地位。