基于政府投入的美國腫瘤疫苗研究態勢分析*

嚴 舒，盧 巖，陳 娟，楊瀟逸，歐陽昭連

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

腫瘤疫苗是通過增強癌癥患者自身免疫系統殺滅腫瘤細胞的新技術，在一些臨床試驗中已顯示出良好的抗腫瘤效果，市場空間較大，受到了學界和市場的雙重關注［1－2］。但腫瘤疫苗的研究尚不成熟，其作用機制、技術路徑、材料佐劑、與其他腫瘤治療方式的聯用效果等仍是重要的研究內容，也是后期技術開發與產品化的基礎［3－4］。美國在國家層面有多個針對腫瘤的研究計劃，研究起步較早，政府科研資助力度較大，其中腫瘤疫苗也是重要的研究方向之一［5］。美國研發經費主要來源于政府、企業、民間其他組織或個人，政府研發資金主要用于基礎性、公益性和國家戰略性前沿領域的研發工作，起到指導領域發展和引導資金投入的作用［6］。美國國立衛生研究院（NIH）作為衛生與公共服務部的下屬機構，負責管理約90%由政府主導的醫學科研經費［7］。NIH的項目分多個項目類型，其中非中小企業研究項目（Non－SBIR／STTR RPGs）主要用于資助NIH以外機構的研究人員開展獨立、具體、定向研究，常占NIH項目數量總量的65%、經費總量的60%，其中的R01項目是NIH設立較久的項目類型，主要資助以研究人員主導申請的非連續競爭性研究項目，通?？审w現研究的前沿與重點方向［8－9］。NIH資助的其他項目類型還包括培訓項目、研發合同等。本研究中通過分析NIH資助的腫瘤疫苗研究項目，以整體把握美國腫瘤疫苗資助對象和研究態勢，為我國腫瘤疫苗開發相關基礎理論與技術研究的宏觀布局與經費投入提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

NIH項目數據庫（RePORT）檢索截至2020年底由NIH資助的腫瘤疫苗研究項目（non－SBIR／STTR Research Program Grant）。檢索入口詞為癌癥（含cancer，tumor，neoplasm，oncology，carcinoma）和疫苗（vaccine），檢索字段包括項目題目、摘要、支出分類和項目術語，檢索日期為2021年4月28日，共獲得項目數據9775條，通過人工判讀排除僅提到檢索詞但與腫瘤疫苗研究相關性較低的條目，最終納入數據4615條，包括首年資助和延續資助的項目數據。對項目數據中的項目獲批年份、資助金額、被資助機構、支出分類標簽詞、項目術語詞等字段進行描述性統計與分析、高頻詞分析、共現聚類分析及可視化，以揭示美國NIH對腫瘤疫苗研究項目的資助情況和該領域的研究態勢。

支出分類標簽系統是NIH為管理和統計NIH項目投入，采用文本數據挖掘方法，并參考專家意見，按研究領域或疾病為項目標記標簽，目前NIH共有292種不同標簽，且標簽間存在一定交叉［10］。一個項目常會被標記上多個支出分類標簽，證明該項目涉及多個學科領域，或與多種疾病有關。NIH資助的腫瘤疫苗研究項目有針對特定腫瘤的疫苗研究、疫苗共性技術研究、疫苗免疫機理研究等多個方向，從標簽詞出現頻率和共同在一個項目出現的頻次可分析美國腫瘤疫苗研究涉及的學科領域，針對的腫瘤類型，以及其他相關疾病情況。

對支出分類標簽詞進行共現聚類可更直觀地表現腫瘤疫苗研究項目的研究領域和涉及疾病情況。用VOSviewer可視化軟件對項目標簽詞進行共現聚類分析，標簽詞共現聚類網絡中2個節點間的連線表示2個標簽詞共同出現在1個項目中，連線粗細表示共現頻率高低，圓點大小表示標簽詞出現頻次多少。

項目術語詞是NIH項目管理系統從項目題目、摘要等字段抽提的科學術語，比支出分類標簽更詳盡、具體，包含大量領域專業及技術詞匯，1條項目記錄會抽取多至數十個術語詞，通過對術語詞的分析可更深度挖掘項目研究內容［11］。

2 結果

2.1 資助項目年度分布

NIH項目數據庫資料顯示，NIH在1995年至2020年共資助腫瘤疫苗研究項目4615個，資助總金額17億美元，平均每個項目約37萬美元。1995至2009年，NIH資助的腫瘤疫苗研究項目的數量和金額呈明顯上升趨勢，在2009年達第1個高峰（284項，9724萬美元）。此后，項目數量波動變化，資助金額波動上升，并于2017年和2020年出現2次高峰，其中2020年資助金額首次超過1億美元，創下1.27億美元的新高。詳見圖1。

圖1 NIH資助腫瘤疫苗研究項目年度資助情況Fig.1 Annual funding of NIH－funded tumor vaccine research projects

2.2 被資助機構

NIH共資助262家機構開展腫瘤疫苗相關研究工作，資助對象以高校、高校下設學院和高校附屬醫學中心為主，詳見圖2。99.11%的項目支持給予美國境內機構開展的研究，少量項目給予了法國、加拿大等國家的研究機構，但未資助開展該方向研究的中國機構。同時，腫瘤疫苗的研究資助機構對象相對集中，項目數排名前50的機構獲得項目數量總量的70%。其中，匹茲堡大學、約翰斯·霍普金斯大學和杜克大學是獲得項目數量排名前3的機構，共獲得611個項目、近2億美元資助。除高校外，紀念斯隆－凱特琳癌癥中心、福瑞德·哈金森癌癥研究中心、丹娜法伯癌癥研究所等以癌癥為主要研究方向的研究機構和研究型醫院也是獲得NIH腫瘤疫苗研究項目較多的機構。詳見表1。

表1 NIH腫瘤疫苗研究項目數量排名前20的被資助機構Tab.1 Top 20 NIH－funded institutions undertaking tumor vaccine research projects in the terms of quantity

圖2 NIH腫瘤疫苗研究項目資助機構類型Fig.2 Types of NIH－funded institutions undertaking tumor vaccine research projects

2.3 研究主題

NIH資助腫瘤疫苗研究項目高頻支出分類標簽詞中，除癌癥、疫苗等項目檢索入口詞外，免疫學、生物技術、遺傳學、生物工程、血液學、兒科學、神經科學等標簽詞出現頻率較高，說明腫瘤疫苗研究涉及這些學科領域的基礎知識與技術。傳染病、罕見病、性傳播疾病、艾滋病、女性疾病等腫瘤以外疾病，以及預防、干細胞研究、移植等標簽詞的出現，說明NIH資助的部分腫瘤疫苗研究項目是基于疫苗基礎理論或共性技術，并非僅針對腫瘤這類疾病的疫苗研究。從癌癥相關分類標簽詞可大致看出研究涉及的癌癥類型，但由于NIH標簽詞僅包含部分癌癥類型，對項目所涉及癌癥類型將通過項目其他字段分析獲得。詳見表2。

表2 NIH資助腫瘤疫苗研究項目高頻支出分類標簽詞Tab.2 Tag classification of high frequency expenditure of NIH－funded tumor vaccine research projects

由NIH腫瘤疫苗項目標簽詞共現聚類網絡。得到5個聚類簇，分布較分散，代表詞分別是免疫學（Immunization）、傳染?。↖nfectious Disease）、生物技術（Biotechnology）、罕見?。≧are Disease）及消化系統疾?。―igestive Diseases）。在免疫學簇中，包含癌癥、疫苗、預防等多個共性高頻標簽詞，且分布居中，意義不明顯。在傳染病簇中共現頻率較高的標簽詞為宮頸癌、宮頸癌疫苗、性傳播疾病、艾滋病、兒科學等，說明涉及腫瘤疫苗的研究常包含在疫苗共性研究中，并且NIH同時也資助大量宮頸癌、艾滋病、兒童疾病疫苗的研究。生物技術簇中共現頻率較高的標簽詞是遺傳學、生物工程學和納米科學等，可見，腫瘤疫苗涉及此類相關學科與技術領域。罕見病簇中出現孤兒藥、神經科學、腦病、血液病、干細胞、移植等標簽詞，項目主要針對白血病和腦腫瘤的治療與輔助治療。消化系統疾病簇中節點較小且分散，有新發傳染病、肝炎、肝病、生物防御、流感、肺炎等，這一簇同樣也是共性技術研究，主要是與消化系統疾病疫苗和呼吸系統疾病疫苗的共性基礎與技術研究。詳見圖3。

圖3 NIH腫瘤疫苗項目標簽詞共現聚類網絡Fig.3 Clustering network of tag co－occurrence of NIH－funded tumor vaccine research projects

1995年至2020年，NIH資助腫瘤疫苗研究項目涉及癌癥類型中，黑色素瘤和乳腺癌相關癌癥疫苗研究一直是熱點。前列腺癌和白血病也有大量研究，其研究熱度在2001年至2010年下降后又有所回升。肺癌、肝癌和宮頸癌的研究熱度上升明顯，2006年后持續有大量研究開展。膠質瘤的疫苗研究出現較晚，在2006年后逐漸成為熱點研究方向。此外，NIH還資助了大量卵巢癌、腸癌、胰腺癌、肉瘤、成纖維細胞瘤、腎癌等類型癌癥疫苗的研究。詳見表3。

表3 1995年至2020年NIH資助腫瘤疫苗研究項目涉及癌癥類型Tab.3 Types of cancer involved in NIH－funded tumor vaccine research projects from 1995 to 2020

3 討論

美國NIH對腫瘤疫苗研究的資助已超過20年，在2000年后，每年資助研究項目數量約200個，經費投入約1億美元。高校及下屬學院和醫學中心是NIH資助腫瘤疫苗研究項目的主要承擔機構。匹茲堡大學、約翰斯·霍普金斯大學、杜克大學等高校是獲得項目較多的機構，在腫瘤疫苗研究方面具有較強實力。腫瘤疫苗研究涉及免疫、生物技術、遺傳學等多個學科領域的理論與技術，與其他疾病疫苗的研究存在大量基礎理論和共性技術交叉。黑色素瘤、乳腺癌方面的疫苗研究較多，也有大量前列腺癌、白血病、肺癌、宮頸癌等相關疫苗研究。

我國從國家層面重視腫瘤的防治研究，并于20世紀80年代開始進行癌癥的科研技術攻關，“健康中國”戰略中將提高癌癥的診斷和治療能力、延長癌癥患者的5年生存率作為戰略目標之一［12］。相比于美國，我國生物醫藥研發雖然起步較晚，但隨著“863”“973”等科技計劃的陸續開展，我國的生物醫藥技術發展駛入“快車道”［13］。近10年來，腫瘤疫苗及相關研究逐漸受到關注，國家科技投入不斷增加。我國對于腫瘤疫苗及相關領域的資助主要來自國家自然科學基金、國家重點研發計劃和國家科技重大專項中的重大新藥創制專項［14］。其中，國家自然科學基金項目主要支持腫瘤疫苗相關基礎研究，支持的研究方向包括腫瘤生物治療、腫瘤免疫機理、疫苗及佐劑效果研究等。項目主要來自醫學科學部與生命科學部，申請代碼主要分布在腫瘤學（H16）、醫學免疫學（H10）、免疫學（C08）、藥物學（H30）、血液系統（H08）等方向，針對腫瘤類型包括消化系統腫瘤、神經系統腫瘤、泌尿系統腫瘤、女性生殖系統腫瘤、淋巴瘤等；國家重點研發計劃設立于2016年，是國家針對關乎國計民生的重大社會公益性問題，以及事關產業核心競爭力、整體自主創新能力和國家安全的重大科學技術問題，突破國民經濟和社會發展主要領域技術瓶頸所設立的科技研發計劃，其對腫瘤疫苗相關領域的資助主要來自“精準醫學研究”“重大慢性非傳染性疾病防控研究”“納米科技”“蛋白質機器與生命過程調控”等專項，研究方向包括腫瘤免疫機制、免疫治療技術、腫瘤分子分型、腫瘤微環境、納米遞送系統等。

腫瘤疫苗作為一種新興的疫苗類型，為癌癥的預防和治療提供了新途徑，醫療需求和市場潛力巨大。目前，全球腫瘤疫苗的開發仍處于初級階段，需要持續積累疫苗免疫機制、腫瘤靶點篩選、基因工程、癌癥微環境等理論基礎研究和載體、佐劑、納米材料、疫苗構建和工藝等共性技術，不斷改進產品設計工藝，開展臨床前試驗和臨床轉化驗證。由于腫瘤疫苗開發具有周期長、投入高、難度高等特點，我國應從基礎理論研究、共性技術開發和基礎設施平臺建設方面給予持續資助，強化我國疫苗研發基礎，暢通產學研醫合作暢通轉化路徑，促進我國包括腫瘤疫苗在內的疫苗產業持續、穩健發展。