單、雙相抑郁的鑒別與腦源性神經營養因子的研究進展

王 琛，李瑩瑩，袁慧謙，蘇朗鈞，劉顯林，陳 超,2，李春陽,2（通訊作者）

（1 廣東醫科大學 廣東 湛江 524023）

（2 佛山市順德區伍仲珮紀念醫院精神科 廣東 佛山 528300）

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是人體內含量最多的一種神經營養因子，主要分布于中樞神經系統海馬、大腦皮層、下丘腦等重要部位，在調節神經元分化、生長、修復和存活以及突觸連接方面起著重要作用。本文就雙相抑郁與單相抑郁有關BDNF 的研究進展展開綜述。

1.雙相障礙與BDNF

大多數研究表明雙相障礙（bipolar disorder, BD）患者在躁狂及抑郁發作期外周BDNF 濃度顯著降低。柳緒珍等[1]報道BD 躁狂發作組及抑郁發作組血清BDNF 水平明顯低于正常對照組。Cunha 等[2]報道BD 患者抑郁發作和躁狂發作時血清BDNF 比緩解期和健康對照組明顯下降，并且血清BDNF 水平分別與抑郁和躁狂癥狀的嚴重程度呈負相關。賈玉萍等[3]報道鋰鹽合并喹硫平及鋰鹽合并改良電休克治療均能明顯提高BD 抑郁發作患者血清BDNF 水平，并且治療前后血清BDNF 變化水平與漢密爾頓抑郁量表評分變化值呈顯著負相關，提示BDNF 可能是雙相抑郁發作療效的潛在生物標記。Chiou 和Huang[4]對83 例雙相Ⅰ型障礙急性發作期的患者和222 例健康對照的血清BDNF 進行檢測對比，通過ROC 曲線分析，得出區分BD 患者和健康對照的血清BDNF 最佳的分界值為6.74 ng/mL。Rabie 等[5]也得出類似結論，雙相抑郁發作患者血清BDNF 水平比健康對照明顯下降，血清BDNF區分臨界值為33 ng/mL。由此推測，BDNF 可以作為BD患者潛在的的輔助診斷工具，也可作為BD 的狀態學標記以及藥物治療效果的監測指標。

2.抑郁癥與BDNF

目前為止，越來越多研究結果表明抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者的外周BDNF 濃度比正常對照低。郭俊慧等[6]對111 例重癥抑郁患者進行血清BDNF 測定，發現重癥抑郁患者BDNF 水平顯著低于健康對照組，且與抑郁嚴重程度呈負相關，提示BDNF 可能是MDD 的生物學指標。王梅等[7]報道60 例MDD 患者分為輕度抑郁組、中度抑郁組和重度抑郁組，得出相似結論。Sen 等[8]的一項薈萃分析結果顯示，MDD 患者與健康人群相比，血清BDNF 濃度降低，經抗抑郁治療后MDD 患者血清BDNF 濃度較治療前有明顯提升。Ladea 等[9]報道20 例MDD 女性患者應用艾司西酞普蘭10 ～20 mg/d 治療6 個月，血清BDNF 濃度明顯升高，并且血清BDNF 濃度與MDD 的療效改善相一致。這些研究提示BDNF 濃度可能作為預測抗抑郁療效的指標，同時也表明MDD 抑郁病情的改善可能與神經可塑性的變化有關。關于MDD 患者BDNF水平及其相關因素的研究，也有不同的結論。高賀等[10]報道75 例首發抑郁癥患者的BDNF 水平低于健康對照組，但與抑郁嚴重程度無關。Kheirouri 等[11]對44 例未服藥的MDD 患者以及41 例健康對照的研究卻發現，MDD 患者血清BDNF 濃度比健康對照明顯升高。不同研究結論的矛盾可能與患者樣本量、病程、疾病嚴重程度、疾病共病、診斷標準、治療藥物的干擾等因素有關。

3.單、雙相抑郁的鑒別與BDNF

目前雙相抑郁與單相抑郁的臨床診斷，主要還是依靠病史采集和精神檢查，缺乏有效且客觀的實驗室檢查結果和生物標志物依據。多年來，許多研究試圖尋找某種生化和分子標記物來協助鑒別診斷雙相障礙和抑郁癥以及監測治療療效，目前研究最多的候選標記之一是BDNF。Fernandes 等[12]通過對10 名單相抑郁患者、40名BD Ⅰ型抑郁發作患者和30 名健康對照進行血清BDNF測定發現，BD 抑郁發作患者血清BDNF 水平明顯低于單相抑郁患者和健康對照，推薦區別雙相抑郁和單相抑郁的BDNF 最佳分界值為0.26 pg/μg。這項研究十分有意義，但研究樣本數量相對較少。柳緒珍等[1]報道雙相抑郁組及單相抑郁組患者血清BDNF 水平均較健康對照組及BD 緩解組明顯下降，但雙相抑郁組與單相抑郁組之間的血清BDNF 水平卻無顯著差異。

在外周血液中BDNF 分兩種形式存在：成熟BDNF（mBDNF）和前體BDNF（proBDNF），proBDNF 通過胞外蛋白酶裂解而形成mBDNF。研究發現mBDNF 與proBDNF的比值（M/P）可以反映BDNF 的代謝，同時也是反映mBDNF 和proBDNF 在大腦中的生物學功能的指標。M/P被認為是一種具有高度預測性的新型定量生物標志物。Zhao 等[13]對37 名MDD 患者、24 名BD 抑郁患者和44 名健康對照研究發現，BD 患者血漿mBDNF 及M/P 值均明顯低于MDD 患者，但相比而言，M/P 比值是最佳的區分單相抑郁及雙相抑郁的模型指標，其最佳臨界值為4.316。S?dersten 等[14]對263 例BD 患者及155 例健康對照進行研究顯示，BD 患者血清mBDNF 水平及M/P 比值明顯高于健康對照，但是血清proBDNF 水平卻明顯低于健康對照。以上研究表明，proBDNF 向mBDNF 轉化的異常可能與BD 的發病機制有關，M/P 比值有可能成為區分BD 和MDD 患者的生物學指標，且這一指標比BDNF 更為敏感。但既往的此類研究存在樣本量較少、未考慮精神藥物的影響等局限性。

4.總結與展望

綜上所述，多年來的研究已證實BDNF 在BD 和MDD的病理生理機制中起到重要作用。外周BDNF 水平對雙相抑郁或單相抑郁的鑒別可能起到一定作用，還可以作為監測患者治療效果的指標之一。M/P 比值被認為是一種具有高度預測性的新型定量生物標志物，其敏感度更高，有希望在臨床廣泛應用。但是我們仍應該看到許多的不足，由于BDNF 水平在單、雙相抑郁的鑒別診斷中缺乏足夠的特異性，未來還對BD 和MDD 患者進行更大樣本量、更加嚴格的研究，研究還要排除精神藥物的干擾因素。隨著生物精神醫學的發展及更多生物標記物的不斷發現，未來可以利用敏感性和特異性更高的生物學指標，或聯合應用BDNF 等幾種生物學指標，以協助單、雙相抑郁患者的鑒別診斷，最大程度減少對雙相抑郁的誤診，從而實現規范的治療，促進患者盡快達到臨床痊愈及早日回歸社會。