酒精性肝病臨床試驗(yàn)的難點(diǎn)與進(jìn)展

苑廣菲 孟方園 阿迪拉·亞克普 高沿航

過度飲酒(AUD)是世界范圍內(nèi)肝病相關(guān)死亡的主要原因之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2014年關(guān)于非傳染性疾病的報(bào)告，有害飲酒每年導(dǎo)致全球約330萬人死亡，占所有死亡人數(shù)的5.9%，而酗酒是近50%肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。酒精性肝病(ALD)是全球肝臟疾病的主要原因，近年來發(fā)病率急劇上升。盡管延緩ALD臨床進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝損傷最有效的治療方法是長期戒酒，但在ALD患者中，針對(duì)AUD的治療進(jìn)展緩慢，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇和飲酒評(píng)估仍是難點(diǎn)。

美國食品和藥物管理局(FDA)推薦將戒酒或無酗酒日(酗酒日定義為女性每天飲酒4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯以上，男性每天飲酒5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯以上，1標(biāo)準(zhǔn)杯飲品的酒精含量因國家而異，約8～20 g純乙醇)的受試者百分比(PNHDD)作為試驗(yàn)終點(diǎn)。歐洲藥品管理局(EMA)支持將戒酒作為主要治療目標(biāo)，但同時(shí)也認(rèn)為可將飲酒量的減少作為中間結(jié)局，包括WHO飲酒風(fēng)險(xiǎn)水平的降低[1]。目前，過度飲酒篩查量表(AUDIT)、時(shí)間軸回溯(TLFB)訪談、酒精代謝生物標(biāo)記物及透皮生物傳感器等新興技術(shù)可用來評(píng)估飲酒情況。本文主要回顧當(dāng)前針對(duì)AUD治療所開展的臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)終點(diǎn)及飲酒情況評(píng)估方法，并評(píng)估了其在ALD患者中的適用性。

一、ALD臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)的選擇

隨著AUD發(fā)病率日益升高，造成越來越多的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。長期以來完全戒酒一直作為AUD治療療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)AUD患者并未準(zhǔn)備好完全戒酒[2]，這一嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)削弱了大部分患者開始或堅(jiān)持治療的愿望。近年來，減少飲酒這一目標(biāo)引發(fā)越來越多的關(guān)注。相較于完全戒酒，減少飲酒是一個(gè)更容易達(dá)到的目標(biāo)，且越來越多的研究表明同樣可以帶來明顯的臨床益處。FDA推薦將戒酒或PNHDD作為試驗(yàn)終點(diǎn)。WHO根據(jù)平均每天攝入的純乙醇克數(shù)或標(biāo)準(zhǔn)杯數(shù)量，將飲酒風(fēng)險(xiǎn)水平從完全戒酒到極高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分類[2](表1)。WHO飲酒風(fēng)險(xiǎn)水平的降低是一個(gè)更容易實(shí)現(xiàn)并維持的目標(biāo)，即便降低一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)水平，也可以帶來長達(dá)3年的功能改善，包括更好的心理健康、更高的生活質(zhì)量及顯著減少飲酒所致的諸多不良后果[2-3]。

ALD包括脂肪肝、酒精性肝炎(AH)和肝硬化及其并發(fā)癥等一系列疾病。實(shí)現(xiàn)長期戒酒是ALD治療的第一步，也是最重要的一步。無論處于疾病哪一階段，完全戒酒均能降低發(fā)病率和死亡率[4]。對(duì)于早期ALD，戒酒可完全逆轉(zhuǎn)酒精性脂肪肝，甚至脂肪性肝炎。對(duì)于AH、肝硬化或接受肝移植的患者而言，戒酒是長期預(yù)后的主要決定因素[5]。因此，完全戒酒應(yīng)該作為ALD臨床試驗(yàn)的首要終點(diǎn)。對(duì)于非進(jìn)展期ALD患者而言，減少飲酒或許可以作為次要終點(diǎn)。

二、臨床試驗(yàn)中飲酒情況的評(píng)估

無論是AUD的診斷，還是臨床試驗(yàn)的開展，準(zhǔn)確地評(píng)估飲酒情況非常重要。當(dāng)前，評(píng)估飲酒情況的方法主要有AUDIT、TLFB訪談等回溯性自我報(bào)告工具及以酒精代謝生物標(biāo)記物為代表的客觀性檢測工具。

(一)回溯性自我報(bào)告方法 AUDIT包含10個(gè)問題，主要評(píng)估當(dāng)前(過去12個(gè)月內(nèi))的酒精消耗及相關(guān)問題。每個(gè)問題得分為0～4分，總計(jì)40分。其簡化版本即AUDIT-C僅包含前3個(gè)問題。這一篩查工具最初是WHO為在初級(jí)保健環(huán)境中使用而開發(fā)的，但由于其高度敏感性與特異性，目前在許多國家的臨床和研究環(huán)境中使用，作為一種及時(shí)有效的篩查工具來識(shí)別危險(xiǎn)的飲酒。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧與薈萃分析表明，AUDIT得分與當(dāng)前飲酒者的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。該研究根據(jù)得分情況將受試者分為當(dāng)前戒酒組(AUDIT或AUDIT-C為0)、適度飲酒組(AUDIT得分1～7或AUDIT-C得分1～3)及高危飲酒組(AUDIT≥8分或AUDIT-C≥4分)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與適度飲酒相比，高危飲酒者在2～10年隨訪期內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

TLFB訪談是一種主要在研究環(huán)境中使用的半結(jié)構(gòu)化面試，可提供面試前1～12月內(nèi)每日飲酒(包括戒酒天數(shù))情況的回溯性評(píng)估[7]。TLFB是一個(gè)相對(duì)耗時(shí)的過程，但其可以產(chǎn)生更多關(guān)于飲酒模式的細(xì)節(jié)。臨床研究中常用的飲酒變量，如每日飲酒量、大量飲酒天數(shù)百分比和戒酒天數(shù)百分比等都可從中產(chǎn)生[8]。回溯性自我報(bào)告方法操作簡便，但可能無法捕捉到醉酒程度較高的飲酒行為，低估或高估了實(shí)際飲酒行為，而非客觀測量，并且還可能受到個(gè)人心理因素的影響。

(二)酒精代謝生物標(biāo)記物 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和平均紅細(xì)胞體積(MCV)測量簡單且價(jià)格低廉，是最常用的早期檢測ALD的標(biāo)志物。但這些指標(biāo)均為揭示長期過量飲酒的間接標(biāo)志物，且易受肝病嚴(yán)重程度、體質(zhì)指數(shù)、性別、藥物等混雜因素影響，敏感性和特異性較低。此外，在超過1到2周的重復(fù)過量飲酒(超過50 g/d)者中，血清碳水化合物缺乏性轉(zhuǎn)鐵蛋白(CDT)檢測可呈陽性結(jié)果，戒酒后2～3周恢復(fù)正常,但考慮到疾病階段等混雜因素影響，其在肝病患者中的適用性具有爭議。

在過去的幾年中，直接酒精標(biāo)志物(即非氧化性酒精代謝物)因其潛在的更高的診斷準(zhǔn)確性而受到越來越多的關(guān)注。乙基葡萄糖醛酸乙酯(EtG)是尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化乙醇葡萄糖醛酸化的產(chǎn)物，在肝細(xì)胞、胃腸道和腎臟中形成。攝入很少量的酒精(<10 g)后，可以在尿液中檢測到，且可持續(xù)長達(dá)80 h。但其可因意外攝入被酒精污染的食物等而出現(xiàn)假陽性結(jié)果，亦受腎功能、利尿劑的使用等影響。頭發(fā)中的EtG檢測窗口期更長，可達(dá)數(shù)月，但成本較高，且結(jié)果易受頭發(fā)長短、燙發(fā)、染發(fā)等干擾。硫酸乙酯(EtS)是肝、腸和肺中硫酸轉(zhuǎn)移酶催化乙醇磺化的產(chǎn)物，可在尿液中檢測到，與EtG具有相似的消除動(dòng)力學(xué)。磷脂酰乙醇(PEth)是另一個(gè)有前景的直接生物標(biāo)志物，是紅細(xì)胞膜上磷脂酶D催化磷脂酰膽堿與乙醇反應(yīng)形成的磷脂，可以評(píng)估近2～3周的飲酒情況。酒精代謝生物標(biāo)志物的檢測相對(duì)客觀，且直接生物標(biāo)志物的敏感性和特異性較高，但這些標(biāo)記物主要在非肝病患者身上進(jìn)行了測試。此外，肝臟疾病、腎功能障礙或利尿劑的使用可能會(huì)改變上述生物標(biāo)記物的診斷性能[9]。

(三)新興技術(shù) 近年來研發(fā)的透皮生物傳感器，例如腕式生物傳感器，為臨床研究中獲取更加實(shí)時(shí)、細(xì)節(jié)化的酒精使用數(shù)據(jù)帶來可能。這些設(shè)備小巧便攜、外觀容易被飲酒者接受，同時(shí)靈敏度高，通過測量經(jīng)皮膚排泄的所攝入酒精的一小部分(不到1%)，可對(duì)飲酒情況進(jìn)行監(jiān)測，以經(jīng)皮酒精濃度表示。來自酒精生物傳感器的數(shù)據(jù)可近乎實(shí)時(shí)地提供酒精使用的客觀數(shù)據(jù)[10]。

AUD的治療對(duì)于ALD患者的疾病進(jìn)展、功能改善及預(yù)后意義重大。為更好解決這一問題，未來需要開展包括藥理學(xué)、心理社會(huì)療法在內(nèi)的更多的臨床研究。對(duì)于ALD患者，完全戒酒仍應(yīng)作為主要試驗(yàn)終點(diǎn)，但飲酒量的減少或其他社會(huì)心理功能方面的改善可作為次要終點(diǎn)。對(duì)于飲酒情況的評(píng)估，仍需更多高敏感性和特異性工具，不同工具的聯(lián)合使用似乎是更優(yōu)的選擇。此外，考慮到個(gè)體異質(zhì)性，臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)性別、種族、年齡等進(jìn)行分層，以實(shí)現(xiàn)更好的個(gè)體化治療。