圍術期非阿片類鎮痛藥的應用進展

李峰，沈通桃

1.揚州大學醫學院附屬泰州市第二人民醫院麻醉科，江蘇泰州 225500；2.揚州大學附屬醫院（揚州市第一人民醫院）麻醉科，江蘇揚州 225012

手術治療屬于臨床常用的疾病治療方式，但圍術期出現的急性疼痛會導致患者機體的疼痛傳導通路結構以及功能發生的改變，從而使患者出現疼痛過敏以及中樞敏化[1]。在治療的整個過程中，急性神經病理性疼痛受到手術操作醫師以及麻醉醫師的重點關注，若手術治療過程中未能做好鎮痛處理，則容易導致慢性手術后疼痛發生。因此在圍術期多種慢性神經病理性疼痛藥物得到廣泛應用，如阿米替林、加巴噴丁、艾司氯胺酮、利多卡因、右美托咪定等，其屬不同的藥物類型，但均可發揮不同程度的鎮痛效果[2]。目前研究[3]有艾司氯胺酮、加巴噴丁類藥物、非甾體消炎藥以及α2受體激動劑應用于圍術期鎮痛的相關研究報道。 該文就對圍術期非阿片類鎮痛藥的應用進展予以綜述。

1 艾司氯胺酮

1.1 傷害性感受中N－甲基－D－天冬氨酸受體的作用

傷害性刺激的出現會導致機體神經突觸前膜興奮性遞質谷氨酸得到釋放，使機體中樞以及外周神經系統存在的N－甲基－D－天冬氨酸受體被激活， 使得具備電壓依賴性的鈉離子和鈣離子內流入細胞，細胞內的鉀離子發生外流[4]。 N－甲基－D－天冬氨酸受體參與中樞敏化的發展、結束過程，同時也參與傷害性刺激引發病理性疼痛的過程，導致患者出現痛覺過敏以及異常疼痛。 長期應用阿片類藥物，也會在機體神經系統形成相似的中樞敏化作用， 依靠使μ 受體被激活，將突觸谷氨酸能的傳遞加強，從而導致阿片介導的痛覺過敏反應。

1.2 艾司氯胺酮的作用機制

艾司氯胺酮是右旋氯胺酮，它與門冬氨酸受體和阿片μ 受體的親和力更高， 故較氯胺酮具有更強的鎮痛效力。 亞麻醉劑量的艾司氯胺酮進入機體后，可使N－甲基－D－天冬氨酸受體被非競爭性阻斷， 同時可依靠變構作用使受體結構發生變化，發揮抗痛覺過敏、 使異常疼痛感減輕以及增加疼痛耐受力的效果。根據艾司氯胺酮具備的作用機制可知，其特別適合應用于中樞敏化引發的神經性疼痛， 如重癥急性疼痛，同時可對中樞敏化以及痛覺過敏引發的慢性手術后疼痛得到有效預防。

1.3 艾司氯胺酮在急性疼痛與預防性鎮痛中的作用

目前臨床上將艾司氯胺酮作為圍術期鎮痛的常用藥物。有資料稱[5]，在圍術期應用艾司氯胺酮可使患者手術治療后48 h 的疼痛度降低20%～25%，同時可將鎮痛藥物用量減少30%～50%， 從而使患者應用阿片類藥物后出現的不良反應減少，如惡心、嘔吐。不同于阿片類藥物，艾司氯胺酮具備的鎮痛效果與用藥時間與劑量無明顯相關性，且用藥后不易導致多種不良反應發生，不良反應類型以幻覺、惡心嘔吐、噩夢為主，且相較于全身麻醉患者，清醒手術患者更易出現不良反應。 雖然艾司氯胺酮具備多種優點，但其在常規手術鎮痛中仍舊存在局限性。基于中樞敏化的預防性超前鎮痛概念具備一定合理性，但部分學者[6]認為艾司氯胺酮的鎮痛功效在N－甲基－D－天冬氨酸受體受到傷害性刺激激活后更為有效。 有資料表明[2]，手術治療后24 h 內大劑量（＞30 mg）應用艾司氯胺酮并無法使其鎮痛效果提升。通過對已有的隨機對照試驗結果開展分析，并無法確定艾司氯胺酮圍術期的推薦用藥方案。 而對于艾司氯胺酮在預防性鎮痛中的作用，目前研究報道存在較大的爭議，需得到更多臨床研究證實。

2 加巴噴丁類藥物

目前臨床上圍術期鎮痛應用的加巴噴丁類藥物以加巴噴丁與普瑞巴林為主，在術后鎮痛中作為輔助藥物逐漸受到重視。普瑞巴林具備的鎮痛效能是加巴噴丁的2～3 倍，同時前者具備更高的口服生物利用度以及更長的作用時間[7]。

2.1 加巴噴丁類藥物的作用機制

加巴噴丁可對神經突觸前膜鈣離子通道的α-2-δ-1 亞單位產生作用， 對神經元鈣離子內流產生抑制，使興奮性神經遞質在初級傳入神經纖維的釋放減少，由此使神經或組織受到損傷后神經元的興奮性降低，避免痛覺過敏以及異常疼痛的發生，同時其不會對正常的痛覺傳導通路產生明顯影響。加巴噴丁類藥物主要被應用于多模式鎮痛的組成部分，可能有利于術后疼痛管理， 使阿片類藥物具備的鎮痛效能增強，避免出現阿片類藥物耐受以及慢性手術后疼痛。除此之外，加巴噴丁類藥物還具備抗焦慮以及改善睡眠質量的作用，根據該藥物具備的作用機制，其不適合單獨作為圍術期鎮痛藥物使用。

2.2 普瑞巴林在急性期疼痛與預防性疼痛中的作用

普瑞巴林屬于新型加巴噴丁類藥物，有學者[8]通過對16 項RCT 研究進行總結，結果發現普瑞巴林可使患者機體的疼痛強度降低，同時可減少阿片類藥物的用量，但無法使術后惡心嘔吐發生率降低。 該藥物應用后導致的不良反應主要為頭暈、嘔吐、嗜睡以及視覺改變，因此若在微創手術以及部分門診手術中應用普瑞巴林， 不良反應預防與處理是需要重視的內容。有資料報道[9]，在部分老年患者以及腎功能受到損害的患者中，普瑞巴林的應用需謹慎，目前對于普瑞巴林的應用劑量與時間并無公認的標準。目前并無過多報道涉及普瑞巴林在慢性手術后疼痛預防中的效果，最新薈萃分析顯示，對于腰椎間盤手術、心臟手術以及全膝關節置換手術患者，應用普瑞巴林可使慢性手術后疼痛的發生得到有效預防，同時可使術后功能恢復得以促進。

2.3 加巴噴丁在急性期疼痛與預防性疼痛中的作用

有資料表明[10]，加巴噴丁可使手術治療圍術期疼痛癥狀減輕，在手術治療前應用加巴噴丁，可使患者手術治療后24 h 內的阿片類藥物劑量減少20%～60%，同時可使阿片類藥物導致的不良反應減少。 加巴噴丁應用后不良反應主要為頭暈與嗜睡。加巴噴丁的鎮痛效果與用藥劑量不存在明顯相關性，有研究發現[11]，腰椎間盤切除術治療中加巴噴丁的應用劑量超過600 mg 后會出現鎮痛天花板效應， 且給藥時間的差異也不會明顯影響鎮痛作用。加巴噴丁預防慢性手術后疼痛的作用受到手術類型差異的影響，薈萃分析發現6 項研究中有3 項顯示加巴噴丁可使慢性手術后疼痛得以減少。

3 靜脈注射利多卡因

利多卡因屬于臨床上常用的局麻藥物，靜脈注射利多卡因在心律失常以及慢性神經痛治療中具備較高的應用率，其可發揮較好的鎮痛效果，且不良反應少。 用藥后3～4 h 可達到穩定的血藥濃度，血藥濃度受患者機體血漿蛋白濃度以及酸堿平衡狀態的影響，藥物最終會在機體肝臟內發生代謝，形成活性代謝產物。 當患者患有心力衰竭，或是應用對肝臟血流灌注產生影響的藥物，則會對利多卡因的代謝以及清除產生影響。

3.1 靜脈注射利多卡因的作用機制

藥物可發揮抑制鈉通道、N－甲基－D－天冬氨酸受體與G 蛋白偶聯受體， 對受損的神經纖維及根神經節近端形成的自發沖動進行抑制， 從而達到鎮痛作用。藥物具備的抗炎功效是可對損傷組織局部的神經傳導予以阻斷，使神經源性炎癥發生衰竭；其還可對中性粒細胞遷移以及溶酶體酶的釋放進行抑制，發揮抗痛覺過敏的作用。

3.2 靜脈注射利多卡因在急性期疼痛與預防性疼痛中的作用

有資料表明[12]，靜脈注射利多卡因僅適用于腹部外科手術，可使患者疼痛度降低，將阿片類藥物應用減少。 通過自身具備的類阿片樣作用、使交感神經張力降低以及發揮抗炎功效，使患者手術治療后的腸梗阻時間縮短。 雖然其具備一定優勢，但無報道表明其可使患者麻醉復蘇時間縮短，在門診手術應用中也不具備明顯優勢。雖然目前對于注射用利多卡因的用藥方案尚無統一定論，但大多數學者認為在切皮前30 min單劑量應用100 mg 或1.5～2.0 mg/kg， 術中維持用藥1.33～3.00 mg/（kg·h）， 直至手術完成后 24 h 較為合理。 有資料報道[13]，利多卡因具備的鎮痛作用在藥物停止應用后仍會存在一段時間，表明其可發揮預防中樞與外周痛覺過敏的功效， 可能與抑制N－甲基－D－天冬氨酸受體以及白細胞蛋白有關。

4 α2 受體激動劑

4.1 α2 受體激動劑的作用機制

目前臨床上α2受體激動劑的代表藥物為可樂定以及右美托咪定，其可使機體神經元上的G1 蛋白依賴性鉀離子通道被激活， 從而使細胞膜出現超極化，還可依靠G0 蛋白耦聯的N 型鈣離子通道，使鈣離子內流減少。 從而不但可使神經元放電被阻斷，也可使局部電信號傳播被阻斷。有資料報道稱[14]，通過將α2受體激動劑應用于鞘內以及硬膜外，可對術后疼痛、癌性疼痛以及神經病理性痛起到良好的抑制作用。

4.2 α2 受體激動劑在急性疼痛與預防性鎮痛中的作用

有資料報道[15]，將α2受體激動劑系統給藥，可使疼痛強度降低，將阿片類藥物用量減少，同時可使患者手術治療后早期惡心、嘔吐發生率降低，同時不會使術后恢復時間延長。但可樂定可使術中以及術后低血壓發生率提升，右美托咪定可能引發心動過緩。 相較于可樂定，右美托咪定具備的受體結合特異性是前者的8 倍左右，但在歐洲國家，可樂定仍舊具備較高的應用率。 目前研究報道發現[16]，可樂定與右美托咪定具備相似的鎮痛效果，但其優點與不良反應存在一定差異。 對于兩種藥物的最佳劑量、給藥途徑以及給藥時間仍舊無統一定論。 目前尚無臨床研究證實α2受體激動劑可發揮預防性鎮痛的功效， 對于α2受體激動劑是否可發揮超過48 h 的鎮痛效果并無足夠證據予以支持[17]。

5 非甾體消炎藥

5.1 非甾體消炎藥的作用機制

根據非甾體消炎藥具備的作用機制，可分為非選擇性非甾體消炎藥與選擇性非甾體消炎藥，不同類型的非甾體消炎藥具備的作用機制完全相同，其可通過對環氧化酶的活性進行抑制，由此對花生四烯酸起到抑制作用，進而生成依前列醇、地諾前列酮、前列腺素E1 以及血栓素A2，藥物不僅可對前列腺素合成進行抑制， 同時還可對炎癥反應中緩激肽的釋放進行抑制，將單核細胞與粒細胞的遷移與吞噬減弱。 由于非甾體消炎藥可對前列腺素的合成起到抑制作用，因此其不僅可發揮止痛、抗炎功效，還可能誘發胃腸道、腎臟不良反應。

5.2 非甾體消炎藥在急性疼痛與預防性鎮痛中的作用

在對急性疼痛進行處理時，非甾體消炎藥發揮的效果是由疼痛潛在的原因與手術類型決定，目前非甾體消炎藥仍為臨床上輕中度疼痛的首選用藥，同時不同的非甾體消炎藥具備相似的鎮痛效果。若手術操作復雜以及會導致強烈疼痛，則圍術期仍舊需為患者應用阿片類藥物，有資料報道[18]，將阿片類藥物與環氧和酶-2 抑制劑聯合應用可使疼痛強度減輕， 同時使阿片類藥物的用量減少。 但需要注意，非甾體消炎藥應用前需對藥物不良反應的危險因素進行全面評估，并對非甾體消炎藥適應證進行嚴格掌握。

非甾體消炎藥可有效預防手術治療后炎癥相關痛敏反應，且手術創傷主要使脊髓背角與大腦皮質環氧合酶2 表達，通過應用環氧合酶-2 抑制劑，可使外周與中樞敏化得到有效抑制， 將術后慢性疼痛減輕，發揮超前鎮痛作用。 有學者發現，大腦皮質環氧合酶2 可使術后疼痛明顯減輕，提升患者舒適度，且不良反應少。

6 小結

圍術期鎮痛中非阿片類藥物的應用效果確切，其可作用于傷害性刺激引發的中樞和外周痛覺傳導通路各環節，且作用受到多種因素的影響，因此最佳個體化用藥方案難以確定。臨床應用時需對藥物應用的效果與安全性進行精確評估，同時預測患者急性疼痛與慢性手術后疼痛發生風險，避免藥物濫用，使用藥更為科學合理。