山茱萸的資源分布及開發(fā)應用現(xiàn)狀

葉小風， 范祥禎， 應智琦， 何祥玉， 程汝濱*

(1.浙江中醫(yī)藥大學 藥學院， 浙江 杭州 310053； 2.遂昌縣湖山林業(yè)工作中心站， 浙江 遂昌 323300)

山茱萸(CornusofficinalisSieb.et Zucc.)又名山萸肉、蜀棗、石棗、肉棗、萸肉、棗皮、藥棗等，屬于山茱萸科山茱萸屬植物，入藥部位為其干燥成熟果肉，甘肅、河南、湖南、山西和陜西等省為其主要產(chǎn)地[1]。山茱萸味酸澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補益肝腎、澀精固脫等功效，臨床上常用于治療眩暈耳鳴、腰膝酸痛、陽痿遺精、內(nèi)熱消渴等癥[2]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸中含有山茱萸苷、熊果酸、馬前素等藥效成分，具有眾多藥理作用，如保護神經(jīng)、抗氧化、保護心肌、調(diào)節(jié)免疫等[1]，具有較高的臨床應用價值和廣闊的發(fā)展前景。因此，對山茱萸的資源分布及現(xiàn)代開發(fā)現(xiàn)狀進行總結(jié)，以期為其進一步開發(fā)利用提供參考。

1 資源分布

1.1 世界范圍

全球范圍內(nèi)山茱萸科植物共14屬，分布于東亞、中歐與北美，既有野生品種也有人工栽培品種。山茱萸屬植物共4種，主要分布于北緯 33°～37°、東經(jīng) 105°～135°的亞熱帶和溫帶交界處，如中國、日本、朝鮮等東亞國家[3]。

1.2 國內(nèi)資源

山茱萸在我國呈不連續(xù)點塊狀分布，分布地域廣闊，垂直分布范圍為海拔250～1 300 m，最佳生長海拔高度為600～900 m[4-5]。我國山茱萸產(chǎn)自浙江、河南、安徽、陜西等11個省50多個縣，集中分布于“兩山加一嶺”，即河南的伏牛山、浙江的天目山以及陜西的秦嶺[6]。山西省陽城縣、陜西、河南以及浙江是我國四大山茱萸產(chǎn)區(qū)。山西省陽城縣是我國范圍內(nèi)最適合山茱萸生長的地方[5]。河南省的山茱萸分布居全國首位，所產(chǎn)果實以皮薄肉厚、色澤鮮艷、單果重而著稱，種植面積可達1.3萬hm2[7]。隨著山茱萸需求量的提高，其產(chǎn)量也隨之增加，目前全國山茱萸產(chǎn)出最高的地方為河南西峽縣，其山茱萸可占全國產(chǎn)量的80%[8]。我國各個產(chǎn)地的山茱萸中，以浙產(chǎn)山茱萸質(zhì)量最好，而浙江省山茱萸主產(chǎn)地又以淳安、桐廬、臨安等地較為聞名[9]。其中杭州市淳安縣臨岐鎮(zhèn)野生中藥材資源豐富，具有悠久的中藥材種植與交易歷史，被譽為“浙江省山茱萸之鄉(xiāng)”，其種植山茱萸的歷史可追溯到漢代。早在1958年，萸肉就被當作淳安縣的名貴藥材進行銷售[10]。目前，山茱萸為“淳六味”(山茱萸、覆盆子、前胡、黃精、重樓、三葉青)之一，是淳安縣的重點發(fā)展品種。2017年初淳安縣山茱萸的種植面積已超過1 333 hm2，呈穩(wěn)步增長的趨勢[11]。雖然淳安縣的山茱萸產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景廣闊，但目前仍存在特色中藥材影響力不足、種植主體老齡化嚴重、管理不規(guī)范等問題[11]。經(jīng)過長期的栽培馴化，山茱萸的生長范圍有了較大突破，可以在海拔1 060 m以下不同坡向的地理條件中生長，并能忍受41.9℃的高溫以及抵抗-20.1℃的短期低溫而不受到傷害。隨著山茱萸經(jīng)濟價值的不斷提高，近年來，四川、湖北、山東、河北等10多個省，80多個縣也開始引進發(fā)展山茱萸[12]。

2 化學成分

山茱萸中的化學成分主要有環(huán)烯醚萜及其苷類、三萜類、黃酮類、鞣質(zhì)、有機酸、多糖等，而環(huán)烯醚萜是山茱萸中的特征性成分，亦是山茱萸中含量最高的成分[1]。

2.1 環(huán)烯醚萜苷類

環(huán)烯醚萜苷類既是山茱萸中的特征性成分，又是山茱萸中含量最豐富的分類群。目前，山茱萸中的環(huán)烯醚萜苷類成分主要有馬錢苷(Loganin)、7-去氫馬錢苷(7-ketologanin)、7-O-丁基莫諾苷、10-羥基戟葉馬鞭草苷、β-二氫山茱萸苷(β-dihydrocornin)、山茱萸新苷、莫諾苷(Morroniside)、獐牙菜苷等[2]。

2.2 黃酮類

山茱萸中的黃酮類成分種類少、含量低，目前已被文獻報道的主要有槲皮素、山柰酚、異槲皮苷等[2]。

2.3 有機酸類

山茱萸的果肉中含有熊果酸、2α-羥基熊果酸、齊墩果酸、沒食子酸、蘋果酸、酒石酸、原兒茶酸、3,5-二羥基苯甲酸、維生素A、5-羥甲基糖醛、5,5-二甲基糠醛醚以及β-谷甾醇[2]。

2.4 鞣質(zhì)類

山茱萸的果肉中含有水楊梅素D、山茱萸鞣質(zhì)1(即異訶子素，又名菱屬鞣質(zhì))、山茱萸鞣質(zhì)2(即新嗩吶草素Ⅱ)、山茱萸鞣質(zhì)3(即新嗩吶草素I)等11種鞣質(zhì)，包括4種沒食子酸鞣質(zhì)和7種鞣花鞣質(zhì)[2]。

2.5 其他化學成分

有文獻報道[2]，山茱萸中存在單咖啡酰酒石酸單甲酯(Caftaric acid Monomethyl ester)和阿糖苷Ⅱ5-羥甲基-2-糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural)等成分。

3 藥理作用

山茱萸藥理作用廣泛，主要起到保護神經(jīng)、抗氧化、保護心肌、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用，另外還有降血糖、對抗骨質(zhì)疏松等其他作用。

3.1 神經(jīng)保護

研究表明，山茱萸中的環(huán)烯醚萜苷類(CIG)具有神經(jīng)保護作用，其作用機制可能為提高BDNF表達、調(diào)節(jié)信號通路、減少tau蛋白過度磷酸化、降低腦內(nèi)Aβ沉積等，并且山茱萸的神經(jīng)保護作用為其臨床上治療阿爾茨海默病(AD)和癡呆方面疾病提供了可能。李雪蓮等[13]發(fā)現(xiàn)，CIG能夠改善AD的學習記憶障礙，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用，其作用機制可能與激活 PI3K/AKT 信號通路，抑制 GSK-3β活性降低tau蛋白過度磷酸化有關(guān)。李雅莉等[14]也發(fā)現(xiàn)，CIG可以減少APP/PS1/tau三轉(zhuǎn)基因(3×Tg)模型小鼠腦內(nèi)Aβ沉積，抑制tau蛋白過度磷酸化，恢復BDNF的腦內(nèi)表達以及保護神經(jīng)元，從而對AD產(chǎn)生一定作用。研究結(jié)果顯示[15]，CIG能夠通過保護神經(jīng)元和促進膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的表達改善血管性癡呆(VD)大鼠的認知功能障礙，提高VD大鼠的學習記憶能力，為臨床上治療VD提供了參考。

3.2 抗氧化

研究表明[16]，山茱萸具有抗氧化活性。冀麟麟等[16]為明晰山茱萸中具有抗氧化活性的具體成分，從山茱萸的乙醇提取物中分離得到了5個化合物，并且其中的3種成分為首次從山茱萸中分離得出。通過抗氧化活性篩選發(fā)現(xiàn)，有3種化合物具有一定的抗氧化活性，且化合物3-O-咖啡酰奎寧酸甲酯具有最強的抗氧化作用。表明，山茱萸中除含量較大的馬錢苷和莫諾苷以外，還存在其他具有較好抗氧化活性的化合物，為深入研究開發(fā)山茱萸的抗氧化活性提供參考。

3.3 心肌保護

陳克芳等[17]在前期研究中發(fā)現(xiàn)，山茱萸總苷具有保護心肌細胞的作用，但具體機制尚未闡明。進一步的研究表明，山茱萸總苷可以通過抑制caspase-9表達，阻斷心肌細胞凋亡線粒體信號通路起到阻止心肌細胞的凋亡，從而保護心肌細胞的作用[18]。陳丹等[19]也通過研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸總苷及山茱萸多糖具有改善急性心肌梗死(AMI)大鼠病理變化，保護心肌細胞線粒體的作用，其機制可能與調(diào)節(jié)GSK-3β信號通路有關(guān)。

3.4 調(diào)節(jié)免疫

研究表明，山茱萸總苷具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用，是山茱萸免疫抑制作用的主要有效部位[20]。張榮博等[21]利用試驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型大鼠發(fā)現(xiàn)，山茱萸新苷能夠改善EAE大鼠的神經(jīng)功能缺損癥狀，抑制免疫細胞浸潤EAE模型大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)VCAM-1 mRNA及蛋白質(zhì)的表達，其機制可能與山茱萸新苷抑制NF-κB的活性，從而阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達VCAM-1有關(guān)，但仍需進一步研究證明。在探討山茱萸中的莫諾苷對小鼠T細胞功能的影響過程中，吳儀等[22]證實了莫諾苷具有促進小鼠T細胞分化的作用，可以推動活化T細胞向Th1、Th2、Treg分化，增強CD25活化標志和T細胞增殖標志Ki67，顯著上調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達。

3.5 抗腫瘤

山茱萸可以通過誘導細胞凋亡、干擾細胞周期分布、機體免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，其對肝癌和肺癌均具有抑制作用。研究證實[23]，山茱萸多糖可以通過調(diào)節(jié)荷瘤小鼠的免疫狀態(tài)抑制腫瘤生長，其機制與改善外周血中CD4+/CD8+細胞的失衡狀態(tài)和調(diào)節(jié)IL-2、IL-4的表達水平有關(guān)。賈羲等[24]發(fā)現(xiàn)，山茱萸提取物濃度和其對Lewis肺癌細胞的抑制作用之間存在劑量依賴關(guān)系，高濃度的山茱萸提取物可以明顯抑制Bcl-2蛋白表達，促進Bax和p53蛋白表達，由此得知，山茱萸可能通過誘導癌細胞凋亡、干擾細胞周期分布發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，也有學者用MTT法監(jiān)測山茱萸多糖對人肝癌HepG2細胞增殖的影響，證實了山茱萸多糖能夠抑制人肝癌HepG2細胞的生長[25]。

3.6 其他

山茱萸還具有降血糖、保護肝臟、抗骨質(zhì)疏松等作用。范思思等[26]發(fā)現(xiàn)，山茱萸總萜(TCF)可以顯著抑制葡萄糖的體內(nèi)吸收，促進葡萄糖的利用，其能通過非胰島素依賴途徑發(fā)揮降血糖作用，但具體的降糖機制尚不清楚。研究表明[27]，山茱萸果肉、果核和全果的提取物對醋氨酚所致急性肝損傷模型小鼠均有一定的肝保護作用，其中果核提取物的保肝作用最佳，其可能是通過抗氧化應激反應實現(xiàn)肝臟保護，為山茱萸在保肝方面的開發(fā)利用提供參考。李紹爍等[28]在TRPV6、TRPV5通路的基礎上探究山茱萸總苷抗骨質(zhì)疏松的作用機制，表明不同劑量的山茱萸總苷均能提高骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度，并且其可能通過調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松大鼠骨組織TRPV6、TRPV5通道蛋白的表達，改變二者的比值達到調(diào)節(jié)骨代謝，對抗骨質(zhì)疏松的目的，也提示了山茱萸在防止骨質(zhì)疏松癥方面具有廣闊前景。

4 現(xiàn)代開發(fā)與臨床應用

隨著科技進步，對山茱萸的應用不再局限于將其作為傳統(tǒng)中藥飲片生產(chǎn)，目前對山茱萸的綜合利用主要集中在中成藥、保健品和化工原料開發(fā)等方面[29]。1) 山茱萸可與其他藥物配伍應用于臨床，如其可用于六味地黃丸、金匱腎氣丸、知柏地黃丸等的配伍；2) 山茱萸可作為中成藥的生產(chǎn)原料；3) 山茱萸可用作保健產(chǎn)品的開發(fā)，如山茱萸保健醋飲料和山茱萸口服液等；4) 從山茱萸果核中提取鞣質(zhì)類物質(zhì)用于皮革工業(yè)。

山茱萸具有多種藥理活性，臨床應用十分廣泛，常用于治療糖尿病、高血壓和冠心病[1]，周秋蘭[30]用自擬山茱萸湯治療頸椎病(椎動脈型)110例，取得了總有效率95.4%的良好效果。李林等[31]在六味地黃湯的基礎上重用山茱萸，并配合使用適宜冬蟲夏草組方，治療乙肝相關(guān)性腎炎，總有效率為74.9%，表明上述治療方法療效較好。

5 展望

山茱萸作為我國一味名貴的中藥材，有效成分和藥理作用眾多，在臨床應用上具有極高價值。浙江是山茱萸主產(chǎn)區(qū)之一，浙產(chǎn)山茱萸品種好、質(zhì)量佳，發(fā)展前景廣闊。目前，山茱萸的化學成分分析及藥理作用探究等方面取得了許多成果，但仍有眾多的有效化學成分尚未分離鑒定出，部分藥理作用的具體機制尚未闡明，還有待進一步探索。后期應加大科研投入力度，加強對山茱萸的基礎研究，提高規(guī)模化生產(chǎn)，選育優(yōu)良品種，延長產(chǎn)業(yè)鏈，促進山茱萸產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化進程，提升浙產(chǎn)藥材的競爭力。