小兒胰腺外科相關疾病的診治回顧與展望

陳 功

兒童胰腺疾病發病率不高，長期以來其診治經驗主要來源于成人。然而，兒童胰腺疾病有其自身特點：第一，慢性胰腺炎多與遺傳因素有關；第二，兒童胰腺Ⅲ級、Ⅳ級損傷者部分可保守治療；第三，上皮源性胰腺高度惡性腫瘤較少；第四，胰島細胞移植存活率高；第五，胰腺先天畸形、高胰島素血癥、胰母細胞瘤等兒童期發病率較高疾病值得關注。本文旨在對兒童胰腺疾病外科診治情況進行初步梳理。

一、胰腺先天畸形

異位胰腺是最常見的先天性胰腺畸形，發生在胚胎腸管、胰腺旋轉分化過程中，或由異位多能干細胞轉化而來。異位胰腺可發生于胃、空腸、回腸、食管、腸系膜及肝臟等部位，病理上根據胰島組織、腺泡、導管的有無分為四種類型，其中Ⅰ型具備相對完整的胰腺組織。有文獻報道通過尸檢發現異位胰腺的比例為0.55%～13.7%，而外科報道該比例僅為0.18%～5.3%，且85%的異位胰腺患者并無臨床癥狀[1]。異位胰腺以梗阻、出血為常見的臨床癥狀，此外異位胰腺致腸套疊、炎癥甚至惡變也偶有報道。手術中對無癥狀異位胰腺的處理是極具爭議的問題。中老年患者發現異位胰腺時常伴有臨床癥狀，因此超聲內鏡發現異位胰腺后多采用內鏡黏膜下剝除。兒童手術中偶然發現的異位胰腺有引起并發癥的潛在風險。有學者認為：當異位胰腺直徑>1.5 cm且不影響主要手術時，建議采取腔鏡或開放手術切除，然而這一觀點尚未得到廣泛認可[2]。

環狀胰腺在兒童期發病的主要原因是消化道梗阻，常合并染色體畸形或多發畸形。當胰腺組織疏松包裹十二指腸時，其發病時間可延遲至成年。環狀胰腺常伴發胰腺分裂，約1/3的患者可發生慢性胰腺炎，累及腹側或背側胰腺。胰管測壓時50%以上患者存在異常，少數患者合并胰膽合流異常[3]。合并十二指腸梗阻患者可行開放或腔鏡下十二指腸側側吻合術，也有內鏡下擴張治療十二指腸隔膜合并環狀胰腺的個案報道，然而，單純內鏡治療對于十二指腸外部梗阻的患者效果不理想。部分患者行側側吻合術后仍會發生胰管擴張以及胰腺炎癥，后期需行十二指腸鏡副乳頭或乳頭切開術、支架植入術。部分患者由于菱形吻合導致十二指腸乳頭嚴重變形致逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)插管困難。環狀胰腺患者成年后多因膽道、胰腺并發癥而復診，部分患者存在惡變可能。

二、急性胰腺炎

兒童急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)容易誤診和漏診。腹痛、淀粉酶或脂肪酶超過正常值3倍、存在影像學變化是AP的診斷標準。然而3歲以下的患者中只有約29%存在腹痛，45%～85%的患者存在嘔吐，疼痛放射到背部者僅占所有兒童患者的1.6%～5.6%[4]。CT檢查可判斷胰腺可疑壞死及疾病進展，胰腺炎發病后72～96 h是最佳的掃描時間段[5]。發病24 h內，血清脂肪酶水平高于正常值7倍提示預后不良；綜合脂肪酶、血鈣、白細胞等參數水平可判斷胰腺炎的嚴重程度[5]。

急性胰腺炎早期液體復蘇非常重要，兒童發病早期補液速率可為通常速率的1.5～2倍。近年有學者主張在AP患者可耐受的情況下早期逐漸恢復進食，而無需等到所有酶學指標正常。AP患者口服不耐受或發病72 h達不到喂養量時，可行鼻胃管或鼻空腸管喂養。鼻胃管和鼻空腸管喂養在提供營養的效果上并無差別，部分兒童會出現鼻胃管無法耐受[6]。在無全身感染、膽管炎或懷疑感染性胰腺壞死的情況下，不必常規使用抗生素。膽源性胰腺炎是常見外科急癥，合并重癥膽管炎患者應于24 h內行ERCP；其他情況的膽管炎或膽道梗阻，部分可在24～48 h內緩解，因此ERCP可選擇在發病48～72 h后進行[7]。輕度胰腺炎未合并膽管炎時無需行ERCP。對于膽源性胰腺炎患者，初次入院30 d內切除膽囊可降低短期再次入院及結石梗阻復發的風險[8]。急性胰腺炎合并感染、CT檢查顯示壞死組織占胰腺50%，出現器官衰竭或病情惡化的患者具有相對手術指征。胰腺清創后封閉式引流、開放填充引流以及閉式沖洗引流聯合術后灌洗是三種常用的手術方法，其中單純封閉式引流術后復發可能性較大；開放引流可敞開小網膜囊，縫合小網膜于皮膚或單純開放腹腔，用避免粘連的敷料填塞創面，保留小網膜囊通道，每2～3天清創1次，直至壞死組織全部清除[9]。在清除胰腺壞死組織的基礎上可插入多根雙腔引流管，閉合小網膜囊腔后反復進行術后灌洗。近年也有兒童采用腹腔鏡外引流、內鏡內引流、經背部腹膜后引流等方法的報道。目前開放清創、引流仍是手術治療急性胰腺炎胰腺壞死和感染的標準方法。

三、慢性胰腺炎

約30%的急性胰腺炎將發展為急性復發性胰腺炎(每年發作2次或總共發作3次，每次腹痛癥狀發作間隔≥1個月) 和慢性胰腺炎，部分患者可直接發展為慢性胰腺炎[10]。慢性胰腺炎患者早期主要表現為腹痛，10歲時內分泌功能不全的累積風險為1.3%，兒童慢性胰腺炎繼發糖尿病時更易發生低血糖或昏迷。多數患者在成年后才出現內分泌和外分泌異常(中位年齡分別為29歲和38歲)[11]。近年來該病的遺傳因素受到了廣泛關注，文獻報道其相關基因的突變率為36%～73%，約65.2%患者存在一個或多個基因突變[12]。胰腺分裂、環狀胰腺、胰膽合流異常、胰管括約肌功能障礙等解剖因素也是導致慢性胰腺炎的重要原因。影像學檢查是診斷慢性胰腺炎的重要手段，磁共振胰膽造影(magnetic resonance cholangiopancrealography,MRCP)聯合促胰液素可清晰顯示胰管，CT檢查有助于發現胰管及其分支狹窄、擴張、充盈缺損或鈣化，胰腺慢性炎癥可累及鄰近脾-腸系膜靜脈，形成血栓。其外分泌障礙可在影像學表現尚不明顯時出現。內鏡逆行胰膽管造影可用于解決部分膽道原發病、先天性胰膽管解剖異常、胰腺導管破裂以及胰管結石、胰管狹窄等疾病。超聲內鏡(endoscopic ultrasound，EUS)可發現兒童胰腺的微小病變。汗液氯離子檢測有助于鑒別胰腺囊性纖維化。

為減少胰腺炎發作頻率、緩解疼痛，針對慢性胰腺炎的不同病變部位及胰管形態可采取不同的引流或切除方式。單純的腹腔神經叢松解或內臟大神經切斷在兒童中報道較少，且不能維持長期療效。對于胰管內結石或局部胰管狹窄患者，可體外震波碎石后通過ERCP取石并放置支架，但其遠期療效尚存在爭議。主胰管明顯擴張(胰管直徑5～7 mm)的患者，可采取Frey手術(貼近門靜脈和膽管切除胰頭，敞開擴張胰管全長)或Puestow手術(胰體、胰尾部擴張胰管去頂，切除胰尾部)引流，Frey手術的優勢在于可同時切除胰頭鈣化或腫塊。對于無胰管擴張的單純胰頭部腫塊，可行whipple手術、保留十二指腸的胰頭切除術、保留幽門的胰十二指腸切除術及局部腫塊切除后胰管空腸吻合術。成人方面的研究顯示，保留十二指腸的胰頭部切除和胰管空腸吻合術具有并發癥少、疼痛緩解率高的優點。兒童患者的療效尚不明確。有文獻報道，兒童患者僅行局部胰腺切除、引流的長期失敗率可達50%，對于兒童患者疼痛緩解的效果也缺乏大樣本報道[13]。

全胰腺切除-自體胰島移植(total pancreatectomy with islet autotransplantation，TPIAT) 可用于藥物和內鏡干預失敗、生活質量嚴重下降、阿片類藥物依賴、多發小胰管擴張或彌漫性胰腺硬化的兒童慢性胰腺炎患者。手術的主要目的是減輕疼痛和改善生活質量。TPIAT需要切除胰腺、重建膽管引流、重建胃腸道，同時經門靜脈自體胰島移植。胰腺剝離過程中縮短缺血時間有利于保存胰島細胞活性，而保留脾臟動、靜脈可能會導致胰腺缺血時間延長，因此有學者建議同時切除脾臟[14]?；剌斠葝u需監測門靜脈壓力，應注意避免血栓形成。門靜脈壓力過高時也可將多余的胰島放置在腹膜腔或網膜。移植后90%的患者疼痛可緩解，40%以上的患者可擺脫對胰島素的依賴，年齡較小的患者手術效果相對較好。部分患者術后胰島功能喪失，6個月后需要再次接受移植[15]。

四、胰腺損傷

胰腺損傷發生率在腹部重要臟器損傷中排名第四，主要原因是腹部被直接撞擊引發胰腺、脊柱相互擠壓。按照是否損傷主胰管以及損傷累及胰腺的部位分為5級，部分患者可合并十二指腸、脾臟、肝臟損傷。Ⅰ級、Ⅱ級胰腺損傷為局部胰腺撕裂，通?？杀Ｊ刂委煟唧w治療措施與急性胰腺炎類似。Ⅲ級、Ⅳ級胰腺損傷，其主胰管損傷的判斷有時非常困難，CT或MRCP檢查診斷主胰管損傷的準確率均低于50%[16]，ERCP檢查診斷主胰管損傷的準確率在90%以上，因其為有創操作，應用受到一定限制。成人主胰管損傷通常建議手術，兒童主胰管損傷的治療存在爭議。如胰腺損傷同時伴血流動力學不穩定或合并多臟器損傷，可行局部修補、引流術或行部分胰腺切除術；當胰頭部嚴重損傷合并十二指腸嚴重損傷(損傷達周徑75%)，初次手術可僅止血，完成膽道、胰管引流及十二指腸憩室化，待患者病情相對穩定1～2周后，二期行胰頭及十二指腸切除術，并擇期重建消化道[17]；而對于血流動力學穩定的單發胰腺損傷患者，手術常被用于解決胰周積液伴發的嚴重腹脹、胰腺假性囊腫等后期并發癥。 通過ERCP放置支架橋接斷裂胰管也有不少成功的報道。但需要指出的是：胰腺高級別損傷患者后期常發生胰腺體尾部萎縮以及胰管狹窄，約50%患者可因慢性胰腺炎等并發癥反復入院治療。

五、胰腺腫瘤

兒童胰腺惡性腫瘤發生率約為0.018/100 000，其中以低齡患者的胰腺母細胞瘤和青少年實性假乳頭狀瘤最為常見。除了這些外分泌上皮源性腫瘤外，胰腺腫瘤還包括脂肪肉瘤、淋巴瘤和畸胎瘤等非上皮腫瘤以及胰島素瘤、生長抑素瘤和胃泌素瘤等內分泌腫瘤。國外數據庫資料顯示：神經內分泌腫瘤是兒童胰腺惡性腫瘤的最常見類型，占比35.1%。

1. 高胰島素血癥：患者出生后早期發現低血糖相關癥狀，胰島素水平增高，需持續輸注葡萄糖，應考慮先天性高胰島素血癥。組織學上將該病分為彌漫性和局灶性，病灶形態常不規則，直徑2～10 mm。ABCC8和KCNJ11基因的隱性和顯性突變在患者中最為常見，部分高胰島素血癥可合并Beckwith-Wiedemann綜合征。18氟-左旋多巴PET/CT(18F-DOPA-PET/CT)檢查可對胰腺局灶性病變行術前相對定位，但精準術前定位及準確的冰凍病理診斷仍困擾著臨床。首先，18F-DOPA-PET/CT檢查會出現假陽性和假陰性結果；其次，影像學上局灶病變常不明確；如果活檢標本較小，病灶形狀不規則，即使做冰凍病理切片有時也難以判斷[18]。

對于二氮嗪、生長抑素等藥物治療無效的患者，局灶病變可根據其部位，選擇保留主胰管的胰頭部腫瘤切除術或胰腺體、尾部切除術。對于彌漫性病變患者，需要在病理指導下行開放或腹腔鏡胰腺大部切除甚至全胰腺切除術(切除95%～98%的胰腺，僅保留十二指腸和膽總管夾角內少量胰腺組織)。彌漫性病灶術前葡萄糖補充速率有助于擬定胰腺切除范圍[19]。

2. 胰腺實性假乳頭狀瘤：是一種低級別惡性腫瘤，很少轉移，與胚胎卵巢發育可能存在某種聯系，多見于女性兒童(平均年齡14歲)。26%～34%胰腺實性假乳頭狀瘤位于胰腺頭部，66%～74%位于體部和尾部。兒童患者總生存率為97.5%，約15%的腫瘤表現出局部侵襲性。這類患者常因發現腹部腫塊就診，影像學上與胰母細胞瘤易混淆。實性假乳頭狀瘤鈣化發生率約1/3，而胰母細胞瘤鈣化常見于腫瘤外周，呈點狀、簇狀或曲線狀分布，鈣化發生率約為48%；實性假乳頭狀瘤出血發生率低，多見瘤內血管，而胰母細胞瘤內出血發生率高達60%。對于高度懷疑實性假乳頭狀瘤患者，如條件允許可直接手術剝除或切除。

3. 胰腺母細胞瘤：發病率約為0.004/100 000，多見于10歲以下兒童，偶見于成人，男性略多于女性。目前認為該腫瘤源于胚胎發育第8周胰腺腺泡細胞的胚胎始基，多見于胰腺頭部。Horie等根據起源部位將胰腺母細胞瘤分為兩類：腹側/右側腫瘤不含胰島細胞，無鈣化，預后較好；背側/左側腫瘤有鈣化，包含胰島細胞，預后略差。部分胰母細胞瘤與Beckwith-Wiedemann綜合征相關；少數腫瘤分泌活性激素，可導致庫欣綜合征及抗利尿激素異常相關癥狀。甲胎蛋白還可用于診斷及隨訪中判定有無腫瘤復發。順鉑和阿霉素組成的PLADO方案常用于術前無法切除腫瘤的化療及術后的鞏固治療；伊立替康和長春新堿對一線化療無效的患者可能有效。胰母細胞瘤5年總體生存率約為66%，復發率較高，血管侵犯是復發和死亡的獨立預測因子。

胰母細胞瘤惡性程度較高，原則上應直接切除或化療后根治性切除，并盡量保持切緣陰性。幽門是否保留及胰腺中段病灶切除范圍的選擇仍存在一定爭議。胰十二指腸切除術中保留幽門，患者術后胃腸道功能和營養狀況良好，可避免發生傾倒綜合征和吻合口潰瘍。然而，是否保留幽門對術后近、遠期并發癥的發生率及術后病死率并無影響。中段胰腺切除術，近端封閉，遠端Roux-en-Y胰管空腸吻合術可一定程度保護胰腺內、外分泌功能。臨床研究提示：行擴大的左側胰腺切除術可使糖尿病發生率增加9倍，外分泌不足發生率增加3倍。胰管引流重建時，胰腺導管-空腸黏膜端端吻合術與胰腺外膜-腸管全層縫合術后發生胰漏的比例相近。

4. 其他少見腫瘤：神經嵴細胞向胰腺的遷移可導致副神經節瘤及胰腺內神經母細胞瘤，部分神經母細胞瘤可直接轉移到胰腺。胰腺神經母細胞瘤主要見于新生兒或幼童，早期發現的患者首選手術切除。兒童胰腺的胃泌素瘤、生長抑素瘤等內分泌腫瘤，一旦轉移預后極差。

六、胰腺移植

兒童TPIAT操作簡單，可反復進行?？崭寡?、口服糖耐量試驗、糖化血紅蛋白檢測可監測胰腺術后內分泌功能，而脂肪瀉、體重下降及胰酶補充劑量可協助判斷胰腺的外分泌功能。長期隨訪中，對于給予最大量藥物治療后仍反復發生嚴重低血糖、出現嚴重并發癥的糖尿病患者或先前已因實體器官異體移植使用免疫抑制劑，以及慢性胰腺炎后期生活質量受到嚴重影響者，可考慮胰腺器官移植或胰島細胞移植。前文已簡要介紹了TPIAT，而兒童胰腺器官移植常作為多器官聯合移植的一部分出現，胰腎聯合移植為最常見組合形式。移植的胰腺可置于髂窩，門脈血管與髂動靜脈吻合，連帶的十二指腸則吻合于膀胱或腸管。胰腎聯合移植術后患者90 d生存率明顯優于單獨胰腺移植。胰島素依賴型糖尿病且腎小球濾過率<20 mL/min的患者多選擇胰腎聯合移植；出現嚴重危及生命的低血糖、意識不清的患者可單獨胰腺器官或胰島細胞移植；腎功能暫時正常而血糖控制不佳的患者可先行腎移植后再行胰腺移植；部分囊性纖維化患者晚期可行肝胰聯合移植。兒童終末期糖尿病少見，胰腺器官移植相對較少。