免疫治療聯合化療在非小細胞肺癌治療中的研究進展

權向前，白 俊

（1.西安醫學院研究生院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫院腫瘤內科，陜西 西安 710068）

肺癌是引起人類惡性腫瘤相關性死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要組織類型，而隨著NSCLC免疫治療研究的不斷深入，有研究指出，在腫瘤細胞中可以發現部分免疫檢查點分子，其作用可以使腫瘤細胞逃脫免疫系統的攻擊和識別；免疫檢查點抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）、細胞毒T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抑制劑（Ipilimumab）、程序性死亡受體1（PD-1）抑劑制阿特珠單抗（Atezolizumab）及帕博利珠單抗（Pembrolizumab）[1]。而使用單克隆抗體拮抗劑可以對這些免疫檢查點分子進行阻斷，進而恢復T細胞的功能和免疫監視，使免疫應答可以正常運行[2]。同時以細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）和樹突細胞（DC）為基礎的NSCLC免疫治療也成為近年來研究的重點，被認為是腫瘤生物治療的新一代最有希望的手段之一。因此本研究對免疫檢查點抑制劑和DC-CIK免疫治療兩種免疫療法與化療的聯用在NSCLC中的研究進展進行綜述，旨在為提高患者的生存質量、改善預后提供理論依據。

1 免疫檢查點抑制劑聯合化療

1.1 Nivolumab聯合化療 程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑是常用的3類腫瘤免疫治療藥物之一，而Nivolumab作為PD-L1的免疫抑制劑的代表藥物，是一種全人源化IgG 4單克隆抗體，其主要作用是通過與活化T淋巴細胞表面受體PD-1結合，進而阻斷PD-1與腫瘤細胞的結合，能夠提高晚期NSCLC患者生存率。有研究表明，Ⅳ期或者PD-L1表達超過5%的復發NSCLC患者使用Nivolumab的治療效果和鉑類比較類似，而Nivolumab聯合化療的療效更佳[3]。有研究表明，PD-1/PD-L1信號通路是誘導腫瘤免疫逃逸的主要機制，在腫瘤形成中起免疫檢查點的作用；近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在NSCLC的治療中取得了巨大的突破，PD-1抗體和PD-L1抗體單藥及聯合化療或血管生成抑制劑等藥物治療NSCLC的療效明顯優于傳統化療，Nivolumab等免疫檢查點抑制劑已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，成為NSCLC的二線治療以及某些特定人群一線治療的標準治療策略[4]。

除此之外，有研究比較5 mg/kg Nivolumab聯合卡鉑+紫杉醇、10 mg/kg Nivolumab聯合卡鉑+紫杉醇、10 mg/kg Nivolumab聯合順鉑+培美曲塞、10 mg/kg Nivolumab聯合順鉑+吉西他濱4種治療方案的療效，患者兩年的總生存期（OS）分別為1.2年、0.5年、0.7年、0.5年；24周的無進展生存期（PFS）分別為12.2周、9.1周、17.0周、12.2周；疾病控制率（ORR）分別是43%、47%、47%、33%；且聯合用藥腫瘤細胞的PD-L1表達程度與應答無關，且均有應答；其中采用了Nivolumab+鉑類雙聯化療的患者，由于不良反應而導致終止治療的概率略高，但差異無統計學意義；5 mg/kg Nivolumab聯合卡鉑+紫杉醇治療方案療效較佳，因此，具有進一步研究的價值[5]。

1.2 Ipilimumab聯合化療 Ipilimumab是一種人源化免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體，能夠對CTLA-4信號的傳導進行阻斷，且可促進T細胞的增殖，增強T細胞活性，進而達到縮小腫瘤的目的[6-7]。有Ⅱ期臨床試驗表明，在對NSCLC患者連續2個療程使用卡鉑+紫杉醇配合安慰劑后，使用卡鉑聯合10 mg/kg Ipilimumab，且之后保持單獨Ipilimumab給藥治療，發現對患者的免疫相關的OS及PFS具有明顯的改善效果，療效較佳，安全性較高[8]。但有一項Ⅲ期臨床試驗研究表明，給予749例晚期鱗狀NSCLC患者卡鉑聯合安慰劑或10 mg/kg Ipilimumab，結果顯示，安慰劑組患者的OS為12.4個月，Ipilimumab組患者的OS為13.4個月，組內相比，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者PFS均為5.6個月，Ipilimumab組患者導致的治療相關死亡率、停藥率、不良治療相關事件發生率更高[9]。還有研究表明，Ipilimumab對于晚期鱗狀NSCLC的治療并沒有取得良好的治療效果，且單一治療與聯合用藥具有一定的差異性[10-11]。

1.3 Atezolizumab聯合化療 Atezolizumab是一種抗PD-L1的人源性IgG4單克隆抗體，而且其只對PD-1/PD-L1通路有作用，對PD-L2并沒有作用，因而對于肺部的自身免疫性毒性是不存在的[12]。有研究針對未曾接受化療的IV期或復發的1 202例轉移性非鱗NSCLC患者進行分組治療，其中402例患者接受Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇治療（ACP組）、400例患者接受Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（ABCP組）、400例患者接受貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（BCP組），各組患者分別接受4～6個周期的研究方案治療，后續分別采用Atezolizumab（ACP組），Atezolizumab+貝伐珠單抗（ABCP組）、貝伐珠單抗（ABCP組）進行維持治療直至疾病進展或接受Atezolizumab不再有臨床獲益，結果表明，Atezolizumab加入貝伐珠單抗聯合化療治療轉移性非鱗NSCLC，可顯著延長PFS和OS，該療效不受PD-LI表達和EGFR或ALK基因變異狀態的影響[13]。

1.4 Pembrolizumab聯合化療 Pembrolizumab是人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，一般來說，對于靶點突變或者缺乏驅動基因的NSCLC晚期患者通常以鉑類為基礎的化療作為一線治療方案，不同的是，高表達PD-L1患者的一線治療方案為Pembrolizumab[14]。有研究對鉑類聯合Pembrolizumab和化療的治療效果進行評估，結果發現Pembrolizumab和卡鉑或者培美曲塞+卡鉑合用都有一定的抗腫瘤活性，且和化療相比Pembrolizumab單獨使用時安全性良好[15]。研究發現，相比較單純化療組，Pembrolizumab聯用培美曲塞+卡鉑能夠顯著延長患者PFS和ORR，表明對于晚期非鱗狀NSCLC患者Pembrolizumab與化療聯合治療能更有利于患者的生存[16]。

2 DC-CIK聯合化療

DC作為體內的專職抗原遞呈細胞（APC），其功能最為強大且最為重要，成熟的DC通過細胞膜上的受體對低濃度的抗原進行有效的捕獲，然后與其主要組織相容性復合體（MHC）結合，進而識別病原，而CIK的作用是通過自身分泌的細胞因子以及細胞毒性對腫瘤細胞進行殺傷，兩者相互配合達到識別并殺傷腫瘤細胞的目的[17-18]。

有研究顯示，相比單獨采用化療方式，DC-CIK聯合化療能夠明顯提高臨床總有效率，且可以降低化療導致的不良反應，對于患者的生活質量有明顯的提高，而且DC-CIK聯合化療進行治療的患者T淋巴細胞亞群水平相比于治療前明顯提高，表明對于Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC患者DC-CIK聯合化療能夠明顯改善患者細胞免疫功能，DC-CIK聯合化療顯著降低糖類抗原（CA125）這一腫瘤標志物的水平[19]。有研究探討NSCLC患者DC-CIK聯合卡鉑+吉西他濱對其生存率和復發率的影響，以157例NSCLC患者作為研究對象，在進行相同手術后按隨機數字表法分為試驗組和對照組，對照組進行吉西他濱/順鉑(GP)，試驗組在對照組的基礎上給予DC-CIK治療，通過隨訪36個月，統計兩組患者累計復發率、PFS、細胞免疫功能，結果發現，與對照組相比，試驗組患者自然殺傷細胞與CD4+/CD8+比值以及CD4+、CD3+T淋巴細胞的百分比都顯著增加；與對照組相比，試驗組患者的中位PFS為28個月，較對照組患者的22個月明顯延長；試驗組3年累計生存率（58.32%）相較對照組（37.14%）明顯升高；試驗組3年累計復發率（47.37%）相較對照組（76.92%）明顯降低（P＜0.05），表明DC-CIK聯合GP化療能夠顯著提高NSCLC患者的細胞免疫的功能，可延長NSCLC患者生存時間、減少術后腫瘤復發[20]。

此外，還有研究發現，DC-CIK聯合化療治療晚期NSCLC患者取得一定的療效，且其安全性較高，其結果表明DC-CIK與化療聯用可提高NSCLC患者的疾病控制率；單用化療治療組患者的2年生存率為（78.8±7.0）%，DC-CIK聯合化療組為（94.7±3.6）%，DC-CIK聯合化療組具有更為顯著的療效；而且DC-CIK聯合化療組的干擾素水平明顯提高，證明了DC-CIK治療可改善和調節NSCLC患者的免疫細胞分泌細胞因子水平；DC-CIK聯合化療組患者出現一過性高寒熱3例，沒有其他嚴重不良反應，而化療對于細胞免疫抑制突出，進而導致NK細胞及CD3+T細胞活性下降，而DC-CIK免疫治療可釋放免疫調節細胞因子，如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（IL-2）等，不僅能夠間接調節免疫系統而且可以直接抑制腫瘤細胞，進而減少腫瘤的轉移和復發；DC-CIK聯合化療組治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，其周圍神經毒性、惡心嘔吐、骨髓抑制發生率均相對較低[21]。

3 小結與展望

肺癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，NSCLC在肺癌中較為常見，NSCLC包括鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌、大細胞癌。與小細胞癌相比，NSCLC的癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚，大多數患者發現時已處于中晚期，生存率相對不高。NSCLC是造成惡性腫瘤死亡的首要原因，近年來其發病率呈不斷升高的趨勢，如果治療不及時，將會并發運動障礙、骨轉移等癥狀，威脅患者的生命健康。NSCLC的治療手段越來越多樣化，早期肺癌患者的主要治療手段是手術切除并輔助相應的放療措施，而對于遠處轉移或晚期患者只能通過放療和化療治療，化療手段PC具有臨床不良反應小、臨床控制率高等優點，對于中晚期的NSCLC患者可通過一線化療方案，但最佳化療手段也只能達到40%的有效率，常規的單一化療手段已經無法滿足患者的需求[22-23]。近年來，越來越多的免疫治療手段取得較好的研究成果，如免疫檢查點抑制劑、自體DC-CIK細胞免疫療法等手段與化療相結合療效顯著，且免疫治療能提高NSCLC患者術后生存率，阻止和延緩腫瘤的復發和轉移；而且這種治療手段具有高效、低毒、符合生理等優勢，具有巨大的臨床應用價值和更廣闊的發展前景。本文針對免疫治療聯合化療在NSCLC中的研究進展進行綜述，旨在為提高患者的生存質量、改善患者的預后提供理論依據，以期為臨床醫學工作者提供參考。