纖維蛋白原與乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)性的研究進展

王義華，劉勝春

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶 400016）

乳腺對于維持人體生命活動影響不大，原味乳腺癌并不具有致命性，但因喪失細胞活性，乳腺癌細胞之間連接松散，容易脫落，癌細胞一旦脫落，在游離狀態(tài)下可由血液或淋巴液轉(zhuǎn)移至全身，構(gòu)成生命威脅。目前，乳腺癌是女性患病率最高的惡性腫瘤，占比約為1/4，致死率也較高[1]。新輔助化療已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，其可降低腫瘤分期、增加保乳率，并監(jiān)測腫瘤對化療方案的敏感度，但目前新輔助化療的缺陷也很多，部分患者在接受化療后的療效并不確切。因此研究新型生物標志物的隊伍開始壯大，其以尋找預(yù)測新輔助化療療效及預(yù)后的因子、探索潛在的腫瘤治療靶標及發(fā)現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性機制為目標。有研究顯示，腫瘤患者存在血液高凝風險，凝血系統(tǒng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而纖維蛋白原作為關(guān)鍵的凝血因子參與腫瘤細胞增殖、遷移及血管生成的過程[2]。本研究查證相關(guān)參考文獻，從纖維蛋白原與乳腺癌新輔助化療療效的關(guān)系入手進行綜述，以期評估血漿纖維蛋白原在乳腺癌新輔助化療中的價值和潛在可能。

1 纖維蛋白原的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 纖維蛋白原結(jié)構(gòu) 纖維蛋白原屬于一種共價二聚體，其由兩個完全相同的亞基組成，每個亞基由3條非等同的多肽鏈（α、β和γ鏈）通過二硫鍵連接而成，呈兩側(cè)對稱性排列，其分子量為340 KDa，共包含了2 964個氨基酸，其主要在肝細胞內(nèi)合成并分泌，正常血漿含量為2～4g/L，是人體血液中含量最多的凝血因子，其半衰期為96～144 h[3]。

1.2 纖維蛋白原功能 作為凝血酶和纖溶酶的底物，纖維蛋白原在凝血系統(tǒng)中具有重要意義，其可調(diào)控炎癥與腫瘤發(fā)展的關(guān)系。凝血系統(tǒng)激活后，凝血酶原經(jīng)由內(nèi)源性或外源性凝血途徑活化并作用于纖維蛋白原，纖維蛋白原分解成兩個單體，分別為纖維蛋白單體Ⅰ和單體Ⅱ，在與血管內(nèi)皮生長因子及成纖維細胞生長因子2的相互作用下，纖維蛋白原可促進血管生成[4]。纖維蛋白在相互交聯(lián)中形成可溶性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包裹血小板等血液成分，形成血栓。纖維蛋白原作為一種急性反應(yīng)蛋白，在機體發(fā)生創(chuàng)傷、炎癥、妊娠時，其水平顯著升高，其在白介素-6和白介素-1β在兩種炎性因子的刺激作用下，通過JAK/STAT途徑介導(dǎo)，參與急性期炎癥反應(yīng)[5]。此外，纖維蛋白原還參與細胞的增殖、黏附和分化，其可促進腫瘤細胞與血小板加強黏附。在凝血酶的作用下，纖維蛋白原包繞腫瘤細胞，而腫瘤細胞將血小板聚集起來并形成血栓，進而形成物理屏障對腫瘤細胞進行保護，可避免受到單核細胞、淋巴細胞及自然殺傷細胞的攻擊，發(fā)揮保護機體固有免疫的作用。由此可見，纖維蛋白原與血小板之間具有雙向影響作用，進而可保護腫瘤細胞。

2 乳腺癌新輔助化療

新輔助化療是在實施局部手術(shù)之前進行的全身化療，其已成為乳腺癌患者進行綜合治療的關(guān)鍵，廣泛應(yīng)用于局部晚期患者。新輔助化療可使臨床分期降低，并殺滅全身轉(zhuǎn)移病灶，提高病灶切除率及乳房保留率，其還可用于評估腫瘤對化療方案的敏感性。

2.1 新輔助化療療效的衡量指標 評估化療反應(yīng)不僅可預(yù)測患者存活率，還可指導(dǎo)后續(xù)治療。乳腺癌從臨床和病理反應(yīng)兩方面對新輔助化療進行評估，其中臨床反應(yīng)主要評估腋窩淋巴結(jié)變化情況測量時間點在新輔助化療前與術(shù)前具體可分為病理完全緩解（pCR）、部分病理反應(yīng)（pPR）、臨床完全緩解（CR）、臨床部分緩解（PR）、臨床進展（PD）和臨床穩(wěn)定（SD）。病理反應(yīng)的評估常用的是MillerPayne（MP）分級系統(tǒng)，參考化療前穿刺活檢組織和乳房切除標本之間腫瘤細胞的減少量進行評估具體可分為：腫瘤細胞無明顯減少為1級，腫瘤細胞減少30%以下為2級，腫瘤細胞減少30～90%為3級，腫瘤細胞減少90%以上為4級，無浸潤性細胞殘留為5級；其中1～4級歸為pPR，5級歸為pCR[6]。pCR是指術(shù)后乳腺組織中無惡性腫瘤的組織學(xué)存在，或僅存原位癌成分，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變消失不見，其與改善生存結(jié)果聯(lián)系密切，可評估個體患者長期預(yù)后效果，而實現(xiàn)pCR主要由癌癥的分子類型決定。因此可以說，pCR的預(yù)測有效性是可變的，具體如何由腫瘤免疫組化類型決定。

2.2 新輔助化療的藥物選擇 當前，新輔助化療的方案并無確切的標準，較為常用的是蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物治療。其中蒽環(huán)類藥物多用多柔比星和表阿霉素等，紫杉類藥物多用多西紫杉醇或紫杉醇。另外，上述藥物通常需與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等細胞毒性藥物聯(lián)合使用。研究顯示，該方案用于新輔助化療可使pCR率顯著提高，患者的無病生存期（DFS）也因此得到改善[7]。新輔助化療與乳腺癌患者的預(yù)后息息相關(guān)，尋找預(yù)測新輔助化療療效的生物標志物，有助于開展乳腺癌個體化治療和增強療效。

3 纖維蛋白原與乳腺癌的關(guān)系

3.1 纖維蛋白原與惡性腫瘤 纖維蛋白原是一種由肝細胞合成并分泌，且具有凝血功能的蛋白質(zhì)，其參與凝血和止血過程，是血漿中含量最高的凝血因子，因而高纖維蛋白原水平通常表示血液的高凝狀態(tài)，其是各種血栓類疾病的危險因素，在臨床中可被視作疾病狀態(tài)的標志物。黃冬連[8]研究顯示，纖維蛋白原不僅參與凝血過程，其水平高低與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移也具有相關(guān)性，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的潛能呈正相關(guān)。纖維蛋白原與降解產(chǎn)物纖維蛋白通過包繞腫瘤細胞可將多種類型的細胞和生長因子聚集起來，作為腫瘤和上皮細胞之間的橋梁，同時也作為腫瘤基質(zhì)的骨架，纖維蛋白原可促進腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。在內(nèi)皮細胞黏附分子-血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與纖維蛋白原β鏈的交聯(lián)作用下，有助于增強內(nèi)皮細胞的增殖、血管生成及白細胞滲出，血管內(nèi)皮通透性也相應(yīng)增加，有助于促進乳腺癌細胞通過內(nèi)皮間隙轉(zhuǎn)移。血漿纖維蛋白原水平在術(shù)前升高意味著癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中較高水平的纖維蛋白原與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移均存在密切關(guān)聯(lián)。腫瘤患者的高纖維蛋白原水平還可反映機體凝血系統(tǒng)的亢進，提示機體血液存在高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓。此外，王玉婷等[9]研究顯示，若惡性腫瘤患者同時伴有血栓類疾病，則其預(yù)后效果通常來說更差，這也在一定程度上反映了纖維蛋白原水平與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)性。

3.2 纖維蛋白原與乳腺癌 在一項包含2 073例乳腺癌患者的大型回顧性研究中，血漿纖維蛋白原水平于術(shù)前升高與接受手術(shù)治療的乳腺癌患者的預(yù)后具有明顯相關(guān)性，可單獨作為總體生存率的預(yù)測指標[10]。另一項臨床研究也得出類似的結(jié)果，研究人員對520例連續(xù)的乳腺癌病例進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白遠水平于治療前升高預(yù)示著乳腺癌特異性生存期較短[11]。任暉等[12]研究顯示，微核糖核酸（miRNAs）調(diào)控下游靶基因和靶蛋白表達是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病的主要原因，其中miR-1246通過定向調(diào)控下游靶基因細胞周期蛋白G2（CCNG2）表達可促進乳腺癌細胞的增殖與黏附，乳腺癌化療抵抗的形成與其也存在明顯的相關(guān)性。在炎癥因子的刺激下，纖維蛋白原可由肝細胞合成，其還可由乳腺癌細胞自源性生成，并參與到乳腺癌的增殖的轉(zhuǎn)移過程中。腫瘤細胞具有良好的促凝血作用，大量纖維蛋白原在腫瘤細胞附近聚集，后轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，參與到腫瘤的血管生成與基質(zhì)形成中。李穎等[13]研究表明，纖維蛋白從兩方面參與腫瘤新生血管的形成，一是纖維蛋白可為腫瘤血管的形成提供支架支撐，二是周圍的纖維蛋白可對癌細胞進行保護。當癌細胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象時，在纖溶酶的作用下，纖維蛋白可發(fā)生溶解，進而引發(fā)癌細胞擴散。除乳腺癌以外，關(guān)于纖維蛋白原與其他惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究文章不在少數(shù)，胥蕓蕓等[14]研究證實，腎細胞癌的淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期與高血漿纖維蛋白原水平有關(guān)，尤其是術(shù)前纖維蛋白原水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。此外，研究表明，機體在惡性腫瘤的發(fā)展過程中出現(xiàn)免疫應(yīng)激反應(yīng)，炎性因子大量產(chǎn)生，凝血功能出現(xiàn)障礙，形成血栓[15]。并且，轉(zhuǎn)化細胞釋放的細胞因子可將機體凝血系統(tǒng)激活，加快血栓的形成速度[16]。KVOLIK等[17]研究認為，惡性腫瘤進展的重要機制與凝血激活、血管外蛋白水解活化及纖維蛋白原等急性相蛋白的活化與釋放等過程密切相關(guān)。目前，關(guān)于纖維蛋白原及其分解物參與細胞增殖、血管形成、血管損傷修復(fù)等方面的研究，基本可證實纖維蛋白原可通過調(diào)節(jié)血小板活性、增加毛細血管通透性促進惡性腫瘤進展[18]。在腫瘤環(huán)境下，對于促進腫瘤生長過程而言，纖維蛋白原與纖溶酶原具有重要意義，其可促使惡性腫瘤加快轉(zhuǎn)移。另外，纖維蛋白原還可使血小板與腫瘤細胞加強黏附，形成血小板-纖維蛋白原-腫瘤細胞聚集物；反過來，血小板也可通過凝血酶系統(tǒng)將更多的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，并將其凝集到腫瘤細胞表面；在纖維蛋白原與血小板的相互促進下，腫瘤細胞可避免自然殺傷細胞細胞的毒害。通過體外細胞模型可發(fā)現(xiàn)，高纖維蛋白原水平可促使波形蛋白上調(diào)、上皮鈣依賴性蛋白下調(diào)，促進上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞，使腫瘤細胞的侵襲性與粘附性得到增強。可以說，乳腺癌作為一種富含血管的惡性腫瘤，其與高表達的纖維蛋白原之間的聯(lián)系十分密切。

4 纖維蛋白原和乳腺癌新輔助化療

在實施新輔助化療前檢查中晚期乳腺癌患者的凝血系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)部分患者存在纖維蛋白原水平升高的現(xiàn)象，而該現(xiàn)象在實施化療后得到明顯改善。一項研究對正常乳腺、乳腺良性腫瘤及乳腺癌組織中纖維蛋白原表達情況分別進行檢測后發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原的表達僅發(fā)生在乳腺癌細胞外的連接組織中，而不參與局部凝血過程，該研究認為纖維蛋白原可維持乳腺癌結(jié)構(gòu)的完整性，術(shù)前的纖維蛋白原可作為乳腺癌細胞迅速增殖的生物標記物[19]。李思佳[20]納入了200例接受新輔助化療的乳腺癌患者，其研究結(jié)果顯示，若患者在實施化療后纖維蛋白原水平降低則更易達到pCR，若患者在實施化療后纖維蛋白原水平升高則說明其無病生存期更短，但在總生存期上無明顯差異。因此可以說，新輔助化療前纖維蛋白原檢測對乳腺癌預(yù)后評估及治療具有重要意義。

5 小結(jié)與展望

纖維蛋白原在血液凝固中起到非常重要的作用，當其分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時，可影響凝血功能，當血漿纖維蛋白原水平高于正常范圍時，將成為血栓性疾患的致病因素。而乳腺癌患者存在血液高凝風險，纖維蛋白原與乳腺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等聯(lián)系密切，治療前高纖維蛋白原水平的癌癥患者，其預(yù)后效果相對更差，死亡風險更高。接受新輔助化療后纖維蛋白原水平下降的患者雖然可獲得較為確切的治療效果，但治療前纖維蛋白原水平與乳腺癌新輔助化療療效的關(guān)系尚無定論，需進一步研究。