胰島素信號通路對糖尿病認知功能障礙與阿爾茨海默病影響的研究進展

劉雪齊，梁芙茹，王寶軍

（1.包頭醫學院研究生學院，內蒙古 包頭 014040；2.包頭市中心醫院神經內科，內蒙古 包頭 014040）

隨著當今人口老齡化的發展與民眾生活工作方式的改變，糖尿病的患病率亦逐年升高，糖尿病是臨床較為常見、多發的疾病之一，目前在全球范圍內，糖尿病的患病率和發病率急劇攀升[1]。糖尿病的病理特征表現為胰島素抵抗、高胰島素血癥及胰島素樣生長因子抵抗等，并逐漸出現中樞神經系統病變，其中以糖尿病認知功能障礙為主，嚴重影響患者的生活質量，對其造成沉重的精神和經濟壓力，且與后續發展的阿爾茨海默病相關，發生風險是非糖尿病患者的1.2～1.5倍[2]。糖尿病認知功能障礙與中樞胰島素信號通路障礙密切相關，故本文對胰島素信號通路及其對糖尿病認知功能障礙與阿爾茲海默病的研究進展作如下綜述，為制定預防和改善糖尿病相關認知功能障礙與阿爾茲海默病的干預措施提供參考。

1 胰島素信號通路

1.1 磷酸肌醇3-激酶（PI3K） PI3K屬于磷脂酰肌醇磷酸化的脂質類激酶家族，根據結構和脂類底物的不同，可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3類。Ⅰ類PI3K由于其活動的多樣性而被研究的最為深入，其具有磷脂激酶活性及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）等活性。Ⅰ類PI3K又可分為ⅠA型和ⅠB型，ⅠA型可激活酪氨酸激酶（RTKs），ⅠB型可激活G蛋白偶聯受體（GPCR），進而激活PI3K[3]。RTKs可向質膜招募Ⅰ類PI3Ks，從而促進p85和p110蛋白的激活；GPCRs通過Gα或Gβγ亞基直接與PI3Ks相互作用。激活的Ⅰ類PI3K磷酸化亞磷酸磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸（PIP2）在細胞膜上形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），信使分子作為第2信使將信息傳入細胞內[4]。磷酸酶和張力素同系物（PTEN）是PI3K的主要負調節因子，它使PIP3去磷酸化生成PIP2。

1.2 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT） AKT是由調控亞基（P85）和催化亞基（P110）組成的異二聚體，來自AGC激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，存在于高級真核生物中，由氨基端PH結構域、中間催化域和羧基端調節域三者共同組成，其中PH結構域調節膜上AKT的移位[5-6]。根據絲氨酸和蘇氨酸殘基的不同，AKT可分為AKT1、AKT2和AKT33個亞型。AKT1存在于所有組織中，參與如細胞凋亡的預防和細胞存活的誘導等多種細胞過程；AKT2主要表達于胰島素敏感的組織中，如骨骼肌、脂肪和肝臟組織；AKT3主要表達于睪丸和大腦中。AKT通過2個關鍵的磷酸化過程被激活：首先，蘇氨酸308的磷酸化（AKT1）在激酶結構域中，由磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）來啟動激活過程；隨后，在羧基末端調節結構域中的絲氨酸473（AKT1）通過mTOR復合物2（mTORC2）酸化，通過PI3K依賴機制實現AKT的完全激活[7]。在AKT2（T309和S474）和AKT3（T305和S472）相應的殘基上也會發生類似以上的磷酸化事件，這2個殘基的磷酸化將是最大限度地激活AKT的必要條件[8]。

1.3 糖原合酶激酶-3（GSK-3） GSK-3是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可分為糖原合成酶激酶-3α（GSK-3α）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）兩個亞型，分別被Ser21和Ser9上的AKT磷酸化失活。GSK-3磷酸化被抑制在許多情況下都能保護細胞防止凋亡，因而其是PI3K/AKT途徑介導的凋亡信號轉導的關鍵靶點之一，是AKT常見的下游分子靶點，AKT是使GSK-3β磷酸化失活的激酶之一，AKT的活化是通過誘導其磷酸化來抑制GSK-3β的活性[9]。GSK-3β在中樞神經系統中含量豐富，活性GSK-3β主要局限于退化的神經元細胞中。因此，GSK-3β的過度激活可能與神經元功能障礙有關，當神經元結構損傷時，可塑性的GSK-3β失活，維持神經元存活、生存和活動的功能也將喪失。

2 胰島素信號通路與糖尿病相關認知功能障礙與阿爾茨海默病的關系

研究表明，糖尿病是癡呆的獨立危險因素，癡呆主要分為阿爾茨海默病與血管性癡呆[10]。目前認為的糖尿病認知功能障礙的病理機制包括下列幾類：近幾年研究較多的是細胞外淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和Tau蛋白的增多，其與阿爾茨海默病的病理機制相同，并且該病理機制可能是由胰島素信號通路失調介導的；另外，糖尿病患者血管性癡呆相對危險度為2.5，這可能是由于長時間的高血糖和糖基化終產物損傷了血管內皮細胞，受損的血管發生動脈粥樣硬化，其相應供血區腦組織灌注下降，腦組織缺血、缺氧，嚴重者可導致卒中的發生，繼而引發認知功能障礙；此外還有海馬區神經細胞的凋亡及炎癥反應，認知功能障礙的糖尿病大鼠海馬區神經細胞凋亡可能是慢性高血糖導致的，細胞內氧自由基過度累積及內質網應激的發生使神經細胞內毒性及炎性反應增加，最終導致海馬區星形膠質細胞增殖減少，凋亡增多[11-12]。以上3種機制最有可能成為主流機制的是胰島素信號通路介導Aβ和Tau的生成。

2.1 胰島素信號通路與糖尿病認知功能障礙 糖尿病患者的認知功能障礙與中樞神經系統的胰島素信號通路障礙有著非常密切的聯系。糖尿病患者主要存在胰島素產生不足和胰島素利用障礙，同時大腦又是一個胰島素敏感的器官，海馬作為人體內調控機體學習記憶的重要區域，對胰島素含量的變化甚為敏感，且該區域胰島素受體表達尤為豐富。當胰島素與胰島素受體結合，AKT被磷酸化的PI3K激活后，活化的AKT抑制下游分子GSK-3β活性可抑制糖原合成酶磷酸化，抑制糖原合成并升高血糖。因此，正常的胰島素信號轉導可通過促進糖原的合成及葡萄糖的轉運，達到降血糖的目的。更重要的是，GSK-3β是導致胰島素缺乏和胰島素抵抗的關鍵因素之一，而胰島素抵抗是糖尿病發生發展的重要標志[13]。若抑制PI3K的活性或胰島素信號傳導通路反應遲鈍，即胰島素抵抗時，腦內重要的Aβ降解酶，如腦啡肽酶（NEP）和胰島素降解酶（IDE）的表達減少，可促進散發性及遲發性阿爾茨海默病患者體內的Aβ沉積增多。胰島素信號傳導途徑的抑制多是通過減少NEP與IDE水平及與胰島素和Aβ的競爭來延緩Aβ的降解。Tau是一種微管相關蛋白，其主要負責微管蛋白的組裝和穩定，從而維持神經元細胞的正常形態，保證軸突運輸正常進行[14]。Tau蛋白的高度磷酸化被廣泛認為是導致其功能紊亂的主要誘因，胰島素信號通路受損是Tau高磷酸化的主要因素，GSK-3β活化及AKT活性的降低被證明是有助于Tau磷酸化及神經纖維纏繞的形成。以上病理變化最初出現在內嗅區和顳葉，然后發展到邊緣系統，隨后到大腦皮層的主要區域，嚴重者可損害大腦。研究發現，黃芩素（BAC）對阿爾茨海默病大鼠相關的認知障礙有明顯的保護作用，該種神經保護作用可能與激活PI3K和AKT磷酸化及抑制GSK3β磷酸化水平有關[15]。此外，異常增高的磷酸化Tau蛋白水平也參與2型糖尿病相關認知功能障礙的發生，正常情況下Tau可清除Aβ的沉積，但Tau磷酸化過度會進一步加重其神經毒性，進而損傷大腦，影響認知功能[16]。

2.2 胰島素信號通路與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病的主要病理表現為：Aβ沉積形成的老年斑和微管相關蛋白Tau的高度磷酸化形成胞內神經元的纏結，兩者異常堆積可妨礙神經元組織的正常功能，導致神經元細胞萎縮。胰島素信號通路可參與Aβ的代謝及Tau蛋白的磷酸化。阿爾茨海默病表現為海馬組織中胰島素抵抗及胰島素缺乏，阿爾茨海默病早期就會出現血糖代謝異常。因此有學者提出阿爾茨海默病又有3型糖尿病的稱號，這一概念的提出使我們更加深入地理解糖尿病和阿爾茨海默病的內在聯系[17]。阿爾茨海默病患者體內存在明顯的胰島素抵抗，鼻噴胰島素的短期治療能夠改善早期阿爾茨海默病患者的認知水平[18]。并且有動物研究結果顯示，經鼻給藥來治療胰島素誘導的阿爾茨海默病小鼠模型（3xTg-阿爾茨海默病鼠），可使3xTg-阿爾茨海默病模型鼠腦內的Tau磷酸化，并減少Aβ的沉積，一定程度上改善認知功能[19]。神經保護與PI3K、AKT及其下游的GSK-3β的調節相關，正如KITAGISHI等[20]研究顯示，胰島素信號途徑也參與阿爾茨海默病患者體內的神經元細胞內的信號轉導。

3 小結與展望

GSK-3β是糖尿病與阿爾茨海默病之間的潛在聯系，在糖尿病中，GSK-3β是糖原合成的關鍵酶，在調節血糖方面起著關鍵作用；然而，在阿爾茨海默病中，GSK-3β在微管相關蛋白Tau的過度磷酸化中起重要作用，這是阿爾茨海默病的病理特征之一，GSK-3β是Tau磷酸化的重要激酶之一。調節大腦葡萄糖代謝的胰島素/PI3K/AKT信號通路的功能如果發生障礙可導致阿爾茨海默病患者大腦Tau磷酸化過度。另外，糖尿病患者胰島素抵抗可引起Aβ沉積，Tau雖可清除Aβ，但Tau過度磷酸化會進一步加重神經毒性，進而損傷大腦，影響認知功能。由于GSK-3β被認為是胰島素信號轉導和Tau蛋白磷酸化的一種常見激酶，我們可以開發新型藥物通過作用于胰島素信號通路以此來控制糖尿病患者的血糖、改善認知功能、延緩阿爾茨海默病的進展，有望在糖尿病和阿爾茨海默病的治療中發現新的、多重影響的治療途徑。