二甲雙胍對糖尿病伴亞臨床甲減患者甲狀腺功能影響的Meta分析

樊書生，邱 陽，李 玲

0 引言

糖尿病是一種慢性內分泌紊亂疾病，高血糖是其主要臨床表現。糖尿病患者容易并發感染，血糖異常也會導致微血管和周圍神經病變，最終發展為糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變以及周圍神經系統疾病[1]。亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical hypothyroidism，SCH)在糖尿病患者中的發病率高于普通人群，SCH的臨床表現不明顯，主要表現為血清促甲狀腺激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)升高，而血清游離三碘甲狀腺原氨酸(Free tri-iodothyronine，FT3)和血清游離甲狀腺素(Free thyroxine，FT4)水平處于正常范圍。糖尿病和SCH之間的關系密切，兩種疾病相互促進。二甲雙胍對糖尿病伴SCH的患者能起到很好的治療作用，預防SCH發展為臨床甲減[2]。因此，本文就二甲雙胍治療糖尿病伴SCH患者的甲狀腺功能進行研究。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索 CNKI、萬方、維普、PubMed、Web of Science、CBM數據庫，檢索時間為從建庫至2020年 12月。檢索有關二甲雙胍治療糖尿病伴SCH患者的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)，納入中文和英文文獻。中文檢索詞為“二甲雙胍”、“糖尿病”和“亞臨床甲狀腺功能減退”，英文檢索詞為“ (Metformin OR Dimethylbiguanidine OR Dimethylguanylguanidine) AND (Diabetes OR Diabetes Mellitus OR Glucose Metabolism Disorders) AND Subclinical hypothyroidism”。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究類型為隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT)；②患者必須符合SCH診斷標準以及1999年世界衛生組織(WHO)頒布的糖尿病診斷標準或者為臨床確診的糖尿病伴SCH患者；③干預措施：觀察組使用二甲雙胍治療，對照組使用非二甲雙胍藥物；④研究指標：以血清TSH、FT3、FT4水平為評判標準。排除標準：①重復發表的文獻；②中、英文以外的文獻；③文獻數據不全，不能提取數據。

1.3 文獻篩選、數據提取及偏倚風險評估 由2名研究者分別通過計算機檢索數據庫，然后根據納入和排除標準篩選文獻，提取文獻中的數據并交叉核對。如果遇到問題，協商或者由第三名研究者處理。提取數據包括：①研究題目、文獻第一作者；②納入研究中患者的年齡、病程、干預措施、干預時間；③研究的結局指標數據等。采用Revman 5.3軟件Cochrane系統進行偏倚風險評價，最后得出風險評價結果。

1.4 統計學分析 采用RevMan 5.3 軟件對提取的數據進行統計分析。本研究為計量資料，以均數差(Mean difference，MD)作為效應指標。采用χ2檢驗和I2值判斷研究結果的異質性，當納入的研究結果之間沒有異質性(P≥0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行統1計分析；當研究結果之間有較大的異質性(P<0.05，I2≥50%)，采用隨機效應模型。Meta分析的水準設為 α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共獲得386篇中英文文獻，按照納入和排除標準，最后納入符合條件的6篇中文文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征 納入的6篇文獻均為RCT[2-7]，基本特征(年齡、病程、干預措施、干預時間以及結局指標)見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究偏倚風險的評價 采用Cochrane系統對納入文獻的偏倚風險進行評價，評價的內容包括分配隱藏、隨機分組、盲法、結果完整性、選擇性報告及其他偏倚，最后得出風險評價結果。見表2、圖2。

圖2 Cochrane偏倚風險評價圖

表2 偏倚風險評價表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 TSH水平 共納入6篇RCT，共601例患者，異質性檢驗結果I2=88%，P<0.000 01，有異質性，選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示，服用二甲雙胍組患者的血清TSH水平明顯低于非二甲雙胍組(95%CI:-1.75～-0.74,P<0.000 01)，差異有統計學意義。見圖3。

圖3 二甲雙胍與非二甲雙胍比較治療對糖尿病伴亞臨床甲狀腺功能減退 TSH 水平的 Meta分析

2.4.2 FT3水平 共納入3篇RCT，異質性檢驗結果I2=71%，P=0.03，有較小的異質性，選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示，95%CI:-0.17～1.25，P=0.13，表明兩組FT3水平差異無統計學意義。見圖4。

圖4 二甲雙胍與非二甲雙胍比較治療對糖尿病伴亞臨床甲狀腺功能減退 FT3 水平的 Meta分析

2.4.3 FT4水平 共納入2篇RCT，異質性檢驗結果I2=64%，P=0.06，存在異質性，選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示，95%CI:-1.59～0.16，P=0.11，表明兩組FT4水平差異無統計學意義。見圖5。

圖5 二甲雙胍與非二甲雙胍比較治療對糖尿病伴亞臨床甲狀腺功能減退 FT4 水平的 Meta分析

2.5 敏感性分析 通過改變數據分析模型,采用RevMan 5.3軟件進行敏感性分析，發現兩種模型TSH、FT3和FT4水平的Meta分析異質性檢驗結果未發生變化，I2分別為88%、71%、64%，提示Meta分析的結果真實穩定。

2.6 發表偏倚檢驗 二甲雙胍和非二甲雙胍治療組TSH水平變化Meta分析漏斗圖分布不對稱，表明可能存在發表偏倚，見圖6；而FT3和FT4水平變化漏斗圖由于納入的文獻數目較少，對結局指標的發表偏倚檢驗可能存在誤差，所以未進行發表偏倚檢驗。

圖6 二甲雙胍和非二甲雙胍治療組TSH水平變化Meta分析漏斗圖

3 討論

糖尿病伴有甲狀腺功能異常的患者中，SCH的發病率較高，而且甲狀腺激素替代治療的效果也會受到一定的限制[8-9]。糖尿病會造成患者代謝紊亂，酸堿失衡。這些內分泌環境的改變會影響下丘腦、垂體、甲狀腺細胞的功能，導致SCH的發生[10]。SCH會誘發高血壓和高脂血癥，是動脈粥樣硬化的重要病因。研究證明，糖尿病性視網膜病變、糖尿病腎病等都與SCH之間存在正相關關系[11]。然而，在糖尿病患者中，伴有甲狀腺功能減退者，非血管性死亡的發生率較低[1，12-13]。

甲狀腺激素在體內參與調節胰島素分泌，并在葡萄糖和脂質代謝中發揮重要作用。甲狀腺功能減退的患者，胃腸道葡萄糖吸收受損，肝臟及外周組織對葡萄糖的處置異常，導致血糖水平升高[14]。糖尿病會使血清TSH水平異常，并影響甲狀腺素(Thyroxine，T4)向三碘甲狀腺素(Triiodothyronine，T3)的轉化，造成甲狀腺機能下降。研究發現，糖尿病與甲狀腺功能減退相互關聯，糖尿病患者易伴甲狀腺功能減退，反之，甲狀腺功能減退會加重糖尿病并發癥的嚴重程度[15]。

Meta分析結果表明二甲雙胍可明顯降低糖尿病伴亞臨床甲狀腺功能減退患者的血清TSH水平，而左旋甲狀腺素片、阿卡波糖片和瑞格列奈片等單一性治療糖尿病或甲減的藥物對患者甲狀腺功能的改善效果不佳。TSH在人體內發揮重要作用，促進甲狀腺細胞的生長增殖和甲狀腺激素的分泌，維持甲狀腺的正常功能，同時也參與肝葡萄糖代謝[16-17]。TSH高于10 mIU/L的人群發生心血管疾病的幾率會大大增加[18]。高TSH會直接影響胰腺合成分泌胰島素，進一步導致高血糖的發生。此外，甲狀腺功能減退患者的瘦素水平上升，也與高TSH刺激脂肪組織有關[19-20]。有研究表明，甲狀腺功能減退患者高血糖和胰島素抵抗的程度與血清TSH水平呈正相關[21-22]。

二甲雙胍是治療糖尿病的有效藥物，可控制糖尿病慢性并發癥惡化。此外，二甲雙胍對甲狀腺功能減退也有很好的治療效果。研究表明，二甲雙胍會增加甲狀腺功能減退患者對甲狀腺激素的敏感性[23]，服用二甲雙胍可使SCH患者血清TSH降低至正常水平，而這種作用的原因來自于二甲雙胍會對下丘腦-垂體-甲狀腺軸活性產生影響，降低過度活躍的垂體細胞對于促甲狀腺激素的分泌功能[24-26]。對于甲狀腺抗體陽性的SCH患者，二甲雙胍降低血清TSH的效果會更明顯。二甲雙胍可以通過調節下丘腦-垂體-甲狀腺軸活動，改善甲狀腺的功能，同時可拮抗胰島素對甲狀腺細胞的刺激[22,27]。

本系統評價存在一定局限性：①根據Cochrane系統偏倚風險的評價結果顯示，其中有3個研究的偏倚風險較高；②各研究樣本觀察組二甲雙胍的給藥時間、劑量存在差異，對照組為非二甲雙胍，但藥物種類不同，導致研究產生異質性；③納入的研究均為隨機研究，但部分研究樣本未提及具體隨機方法，也未說明分配隱藏及盲法具體操作步驟，存在臨床偏倚；④本研究所納入的樣本數量有限，研究結論的可靠性會受到相應影響；⑤只納入中英文兩種語言的文獻，研究可能存在偏倚。

綜上所述，二甲雙胍可以明顯降低糖尿病伴SCH患者的血清TSH水平，不影響FT3和FT4的水平。二甲雙胍在臨床上的應用具有十分重要的作用，改善甲狀腺功能的同時也控制了糖尿病的各種并發癥，可以調節糖脂代謝，改善胰島素抵抗，控制高血壓、高血脂，進一步降低各種心血管疾病、糖尿病腎病和視網膜病變以及周圍神經疾病的發病率。但本研究存在一定的局限性，需要更多的臨床樣本以及控制偏倚風險來進一步驗證本研究所得的結論。