甲狀旁腺激素激動劑特立帕肽治療糖皮質激素性骨質疏松癥的臨床研究

于 兵，丁秀榮，張 勇

0 引言

骨質疏松癥是以骨量減少、骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨代謝疾病。糖皮質激素性骨質疏松癥是由糖皮質激素引起的骨質丟失，是臨床上常見的藥源性骨質疏松[1]。當前，治療骨質疏松癥的藥物包括促進骨形成藥物、抑制骨吸收藥物和兼具上述兩種作用機制的藥物[2]。甲狀旁腺激素激動劑-特立帕肽(Tripatide,TPTD)，即重組人甲狀旁腺激素(1-34)，是首個用于治療骨質疏松癥的促進骨形成藥物，該藥物可能直接促進骨形成，強化骨結構[3]。本研究應用TPTD治療糖皮質激素性骨質疏松癥，觀察其臨床療效，并探究TPTD對機體骨代謝關鍵因子的影響，闡明TPTD治療骨質疏松癥的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 病例來源：遼寧省盤錦市中心醫院內分泌科。將 2018 年 11 月至2020 年 9 月經內分泌科醫生確診為糖皮質激素性骨質疏松癥的106例患者納入研究。糖皮質激素性骨質疏松癥診斷依據：有長期使用糖皮質激素的病史，符合骨質疏松癥診斷標準，主要的診斷指標包括骨生化測定、骨形態學檢查和骨密度測定。排除標準：①患有嚴重的心腦血管疾病、感染及惡性腫瘤；②對多種藥物過敏或過敏體質；③妊娠、哺乳期的女性；④無法對其進行安全性及有效性評價的病例；⑤病情危重，威脅生命的病例。本研究經我院倫理審查，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 依據隨機數字表法將106例患者分為對照組和治療組，各53例。對照組給予普通鈣劑(碳酸鈣D3，惠氏制藥有限公司，國藥準字 H10950029)，600 mg/d，口服；治療組應用TPTD注射液(規格80 μg/2.4 ml，美國禮來公司，注冊證號 S20150025)，20 μg/d，皮下注射。兩組患者均連續治療6個月。

1.3 臨床評價指標 ①臨床療效：與治療前比較，血鈣、25-羥維生素D、血磷、堿性磷酸酶及甲狀旁腺激素等指標基本恢復至正常范圍，骨密度提高，無疼痛為顯效；與治療前比較，血鈣、25-羥維生素D、血磷、堿性磷酸酶及甲狀旁腺激素等指標得到改善但未達正常水平，骨密度未下降，疼痛減輕為有效；與治療前比較，骨密度、各項生化指標及疼痛感沒有好轉為無效。②生化指標：治療后，記錄兩組25-羥維生素D、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素及髖骨骨密度，并進行對比。

2 結果

2.1 一般資料 106例中，對照組男 23 例，女30例，年齡 37～57 歲，平均年齡(42.54±7.53)歲，病程1～12 年，平均病程(8.37±2.55)年；治療組男 25 例，女 28 例，年齡 26～58 歲，平均年齡(43.47±4.56)歲，病程 1～13 年，平均病程(8.82±1.32)年。比較兩組患者的性別、年齡及臨床骨代謝生化指標等資料，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表 1。

表1 治療前兩組患者臨床骨代謝生化指標及骨密度比較

2.2 TPTD臨床治療效果 經過6個月的治療，治療組的臨床治療總有效率為86.79 %，明顯高于對照組(71.70 %)(P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者臨床治療效果比較 [例(%)]

2.3 TPTD對臨床骨代謝生化指標的影響 治療6個月后，治療組患者的髖骨骨密度大于對照組(P<0.05)；治療組患者的血鈣、維生素D和堿性磷酸酶等骨代謝指標較對照組顯著升高(P<0.05)，而血磷和甲狀旁腺激素低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療6個月后兩組患者骨代謝生化指標及骨密度比較

3 討論

長期使用糖皮質激素可能打破骨重建的平衡，超過10%的患者會發生骨折，且骨折風險在絕經后婦女和老年男性中明顯增加。同時，糖皮質激素可抑制骨質形成[4]。TPTD是重組人甲狀旁腺激素N端1～34片段，小劑量、間歇使用可刺激成骨細胞活性，促進骨形成[5]。同時，TPTD可以降低老年女性骨折的發生率[6]。有研究發現，接受TPTD治療的患者腰椎中骨小梁體積顯著提高[7]。與接受利塞膦酸鹽治療的受試者相比，接受TPTD治療的受試者骨折發生率更低[8]。本研究觀察了53例采用TPTD治療糖皮質激素性骨質疏松癥患者的療效，發現TPTD也能有效促進中國人群髖骨骨密度，參與調節血鈣水平，降低血磷，且TPTD治療組患者的總有效率明顯高于鈣劑治療組，表明TPTD短期內應用于糖皮質激素性骨質疏松癥的治療是安全、有效的。本研究中，TPTD干預6個月后，治療組的血鈣、總維生素D、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素等生化指標，骨密度均較單純補鈣治療顯著改善，臨床治療效果顯著。另外，在整個治療期間對照組及治療組的患者均未發生明顯的不良反應，碳酸鈣D3和TPTD治療方案治療效果良好，并且用藥安全。

甲狀旁腺激素受體有2種亞型，包括主要位于骨骼和腎臟 (腎小管) 中的Ⅰ型受體和主要位于腦和胰腺中的Ⅱ型受體[9]。甲狀旁腺激素與Ⅰ型受體結合，激活PKC和PKA等信號通路，啟動骨合成和分解的生物學效應[10]。甲狀旁腺激素對骨骼合成代謝發揮正向調控作用，減少成骨細胞的凋亡，從而使成骨細胞數量增加[11]。Chiba等[12]研究發現，TPTD治療6個月時，79.0%的原發性骨質疏松癥患者的腰椎骨密度增加了3.2%，而40.3%的患者骨密度增加超過5%；Kim等[13]研究認為，預防腰椎融合術后螺釘局部骨質疏松，需服用TPTD 6個月以上，停用TPTD治療后，TPTD的骨形成刺激作用可能逐漸消失。關于特立帕肽與鮭降鈣素治療絕經骨質疏松癥患者的療效研究顯示，TPTD治療6個月以上，患者骨密度明顯增加[14]。Tanaka等[15]研究表明，TPTD和阿侖膦酸鈉分別治療72周時，患者腰椎骨密度分別增加5.09 %和4.04 %(P<0.05)，而TPTD治療骨質疏松，患者的骨形成標志物隨著時間的推移而增加。本研究發現，53例糖皮質激素性骨質疏松癥患者接受TPTD與碳酸鈣D3治療6個月時，髖骨骨密度明顯升高，血清堿性磷酸酶也明顯增高，表明作為重組人甲狀旁腺激素，TPTD可以促進骨形成，發揮合成骨代謝正向調控作用。

綜上所述，短期應用TPTD對糖皮質激素引起的骨質疏松癥具有良好的臨床治療效果，對骨密度和骨代謝有顯著的調節作用。TPTD在我國上市時間短，尚無法收集大樣本及長期的臨床數據進行研究，TPTD的長期療效及對骨折風險的影響，仍有待進一步研究證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。