免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的研究進(jìn)展

門建濤，丁新敏，蘇洪

天津海濱人民醫(yī)院腫瘤血液科 （天津 300280）

肺癌是全球范圍內(nèi)較為常見的一種惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率均較高，是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險因素[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，發(fā)病率約占肺癌的80%，其特征主要為腫瘤細(xì)胞生長、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移均較為緩慢，因此多數(shù)患者患病早期并無異常癥狀，確診時已發(fā)展為晚期，生存率極低。對于晚期NSCLC 患者而言，傳統(tǒng)臨床療法包括手術(shù)、放療、化療等，使用單一方法治療雖能取得一定效果，但極易對預(yù)后造成不良影響，整體效果欠佳。據(jù)相關(guān)研究顯示，使用聯(lián)合方法治療可在一定程度上提高患者的治療效果及生存率，具有一定的臨床價值[2]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究水平的不斷提高，人們對于免疫抑制的認(rèn)知越來越多，且認(rèn)識到免疫系統(tǒng)在晚期NSCLC 治療中的價值，越來越多的研究學(xué)者開始對免疫治療的效果進(jìn)行探討分析。鑒于此，該研究主要對近年來免疫治療在晚期NSCLC 一線治療中的應(yīng)用進(jìn)行概括總結(jié)，以期為更多NSCLC 患者帶來效益。

1 免疫監(jiān)測

由于晚期NSCLC 具備高度異質(zhì)性，所以其對于臨床治療的全面性、個體性方面均具有較高的要求。隨著肺癌分子機(jī)制研究的深入，以及各種抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，晚期NSCLC 患者的療效評定標(biāo)準(zhǔn)已不再局限于單純地觀察瘤體變化，而是逐漸過渡到一些新型免疫指標(biāo)的檢測，如蛋白質(zhì)與核酸水平分子影像學(xué)特征、分子病理學(xué)等，這些指標(biāo)可以為晚期NSCLC 患者的療效評定提供全新的研究方向[3]。據(jù)相關(guān)報道，機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠有效識別和清除腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)的預(yù)防和抵抗作用[4]。先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可識別腫瘤細(xì)胞的清除過程并加速清除速度，最終實(shí)現(xiàn)徹底清除的目的。一旦腫瘤細(xì)胞清除不徹底，免疫系統(tǒng)就會與腫瘤發(fā)展形成平衡關(guān)系，在此階段免疫系統(tǒng)將會高選擇性地對易感腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，抑制腫瘤生長[5]，但隨著這種平衡關(guān)系維持時間的增加，腫瘤極有可能避免或削弱免疫系統(tǒng)機(jī)制，從而進(jìn)入免疫編輯的逃逸階段。

2 免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中最為重要的抑制性通路，具有抑制免疫系統(tǒng)過度激活、減輕正常組織生理功能損害的作用，然而肺癌細(xì)胞能夠利用部分免疫檢查點(diǎn)來躲避免疫監(jiān)測[6]。目前，細(xì)胞程序性死亡受體（programmed death1，PD-1）和抑制性受體細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是臨床上研究最為頻繁的免疫檢查點(diǎn)，PD-1主要通過與細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）結(jié)合來避免外周組織效應(yīng)T 細(xì)胞過度激活，中斷T 細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)信號，最終達(dá)到控制NSCLC 生長的目的，同時其對NSCLC 細(xì)胞及多類型腫瘤均具有高表達(dá)性，這可能與患者存活期短、預(yù)后差有關(guān)；CTLA-4主要對淋巴結(jié)產(chǎn)生作用，可通過結(jié)合共刺激受體CD28及B7.1、B7.2來滅活T 細(xì)胞的活性。有研究表明，將免疫檢查點(diǎn)作為晚期NSCLC 的治療方向，能提高患者的治愈率，尤其是提高腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的抑制性受體水平，其中PD-1/PD-L1單克隆抗體的治療有效性已在晚期NSCLC 治療中得到證實(shí)及肯定[7]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前，納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、MPDL3280A 是臨床使用最為普遍的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。其中，Nivolumab 在PD-1中具有較高的親和力，能通過與PD-1結(jié)合來促使T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)。李靜文等[8]采取Nivolumab 治療30例晚期NSCLC患者，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，30例患者中有25例至少報告了1個不良事件，3例出現(xiàn)3級藥物相關(guān)不良事件，未出現(xiàn)4～5級不良事件及治療相關(guān)死亡事件，且大多數(shù)藥物相關(guān)不良事件級別較低(1～2級)，無需特殊處理，表明Nivolumab 治療晚期NSCLC 患者具有較高的安全性。Pembrolizumab 作為一種新型的人源化單克隆抗體，具有高選擇性，可有效結(jié)合PD-1與PD-L1，進(jìn)而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，使其發(fā)揮抗腫瘤作用。馮雨等[9]對晚期NSCLC 患者實(shí)施Pembrolizumab 聯(lián)合培美曲塞治療后發(fā)現(xiàn)，與單一組相比，聯(lián)合組的部分緩解率明顯較高，血清腫瘤標(biāo)志物水平較優(yōu)（P均<0.05），該結(jié)果雖表明聯(lián)合用藥效果更佳，但也同樣證實(shí)了Pembrolizumab 在晚期NSCLC 治療中的有效性。MPDL3280A 是一種PD-L1人免疫球蛋白G1單克隆抗體，細(xì)胞毒作用極強(qiáng)，可在不殺傷腫瘤基礎(chǔ)上直接激活T 細(xì)胞受體。黃德良等[10]研究證實(shí)，將MPDL3280A 用于晚期NSCLC 患者的治療中，可顯著改善患者的細(xì)胞免疫功能，獲得較滿意的效果，同時能延長患者的生存期，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低死亡風(fēng)險。

4 免疫聯(lián)合治療

盡管目前免疫治療晚期NSCLC 患者的效果已提升到一定水平，但總有效率較低，僅有30%左右的患者病情得到改善[11]。所以，有學(xué)者建議采用免疫聯(lián)合治療來擴(kuò)展受益人群[12]。免疫聯(lián)合治療方案有免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合抗血管生成藥、免疫聯(lián)合細(xì)胞因子等。潘敏等[12]研究指出，對中晚期NSCLC 患者采取免疫聯(lián)合化療后，與同期單一化療組相比，其臨床癥狀積分、臨床有效率、受益率及外周血T 淋巴細(xì)胞亞群比例均較高，且中位生存時間較長（P均<0.05）。朱增強(qiáng)和李雯[13]采用DC-CIK 免疫聯(lián)合順鉑與紫杉醇對中晚期NSCLC 患者進(jìn)行治療后，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。趙翠芬[14]的研究報道表明，對晚期NSCLC 患者應(yīng)用免疫細(xì)胞與化療聯(lián)合治療后，聯(lián)合組的臨床受益率、細(xì)胞免疫功能水平均顯著高于對照組，且中位生存時間長于對照組（P均<0.05）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。綜合以上多項(xiàng)研究結(jié)果可知，對放療或化療后的晚期NSCLC 患者實(shí)施免疫治療，其臨床總有效率、受益率、細(xì)胞免疫功能及中位生存時間均能獲得顯著改善。目前，細(xì)胞毒性化學(xué)療法在NSCLC 的治療中已到達(dá)一個平臺階段，在臨床多項(xiàng)研究中均證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的方式能夠發(fā)揮協(xié)同效果[13-14]，且極有可能改善NSCLC 患者的預(yù)后。但是，就目前而言，免疫聯(lián)合化療的治療方案在臨床中的研究較少，且樣本含量較少，加上多數(shù)研究主要以單臂研究為主，在研究時并未采取隨機(jī)或雙盲的方式，因此，對于該治療方案的臨床療效還需加大研究樣本，才能進(jìn)一步證實(shí)。除此之外，在采用免疫聯(lián)合化療對NSCLC 患者進(jìn)行治療時，如何選擇適當(dāng)?shù)乃幬飫┝恳彩桥R床值得研究的問題之一。

5 小結(jié)

隨著臨床對免疫系統(tǒng)機(jī)制研究的深入，免疫治療在晚期NSCLC 患者治療中發(fā)揮的作用越來越明顯。目前，NSCLC 的治療已逐漸進(jìn)入精準(zhǔn)、個體化的時代，在治療時如何選擇最為合適的方案是現(xiàn)代醫(yī)院研究的重點(diǎn)課題。近年來，免疫聯(lián)合治療方案在NSCLC 治療中的應(yīng)用十分廣泛，相關(guān)研究有效證實(shí)了PD-1與PD-L1的臨床療效，且在傳統(tǒng)放療和化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療的方案也獲得了臨床醫(yī)師與患者的極大肯定[15]。但是，在獲得一定成效的同時，也應(yīng)清醒地認(rèn)識到肺癌是全球發(fā)病率及病死率均較高的惡性腫瘤，未來還有更多惡化發(fā)展的可能性，所以還需在多個層面上進(jìn)行探討研究，以促使免疫治療方法更為精準(zhǔn)、有效，進(jìn)而擴(kuò)大獲益人群。