合理使用包含新技術的診斷流程提高耐藥肺結核的發現水平

李仁忠

我國政府高度重視耐藥結核病(指利福平耐藥)防治工作，近年來出臺的《“十三五”全國結核病防治規劃》和《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》分別把耐藥高危人群和病原學陽性肺結核患者的耐藥篩查率作為重要指標，不斷加強實驗室能力建設，擴大耐藥結核病篩查范圍。目前，我國所有的省級及地市級結核病定點醫療機構/疾病預防控制機構均具備了傳統(固體或液體)藥物敏感性試驗(簡稱“傳統藥敏試驗”)能力和(或)分子生物學耐藥檢測能力[包括基因芯片、線性探針、熔解曲線、GeneXpertMTB/RIF(簡稱“Xpert”)等]，約50%的縣(區)級結核病定點醫療機構配備了Xpert。通過“十三五”期間的努力，我國利福平耐藥肺結核發現水平逐年提高；但與全球相比，仍處于較低水平。2019年我國利福平耐藥肺結核發現率僅為28.7%(18 623/65 000)，低于全球44%[1]的平均水平。究其原因，從技術層面、政策保障層面，以及工作落實層面都存在許多問題。

第一，技術層面存在的問題。一是部分地區耐藥結核病診斷主要依賴于痰涂片發現陽性肺結核患者后進行傳統藥敏試驗。由于痰涂片對結核分枝桿菌檢出的敏感度低(每毫升痰液中含5000～10 000條結核分枝桿菌才能被檢出)[2]，導致許多耐藥肺結核患者不能被發現或延誤發現。二是部分地區先用痰涂片發現陽性肺結核患者后，再用分子生物學技術(Xpert等)進行耐藥檢測，沒有充分發揮分子生物學技術檢測結核分枝桿菌的優勢(每毫升痰液中含50～150條結核分枝桿菌可被檢出)[2]。三是部分實驗室對一例患者同時使用多種耐藥檢測技術檢測，加重了患者經濟負擔，造成許多患者拒絕檢測。四是醫護人員沒有意識到痰檢的重要性，沒有耐心細致的現場指導患者正確留痰，患者留痰質量有待進一步加強。

第二，政策保障層面存在的問題。自2014年起國家重大公共衛生項目結核病控制項目和部分地方財政提供了耐藥篩查和購置實驗室新診斷技術設備的補助經費，對于經濟欠發達的中西部地區,尚存在比較大的經費缺口。目前，我國縣級結核病定點醫療機構分子生物學耐藥檢測技術推廣應用不充分，另外許多分子生物學耐藥檢測技術沒有納入醫療保險報銷范圍內，多數結核病定點醫療機構分子生物學耐藥檢測費用(600～800元/次)基本上由患者自付，患者難以承擔。

第三，工作落實層面存在的問題。國家重大公共衛生項目結核病控制項目提供的耐藥篩查經費下發到地方后，雖然各地通過購買實驗室診斷試劑或直接發放經費方式給予結核病定點醫療機構實驗室檢測補助，但許多地方沒有很好地監督醫療機構對這部分試劑或檢測補助經費的使用有效與否，沒有進行質量控制，沒有落實對患者耐藥檢測費用減免的政策。

針對以上問題，2018—2021年，中國疾病預防控制中心與國家衛生健康委國際交流與合作中心，以及強生、賽沛，在江西省贛州市的18個區縣、陜西省榆林市的2個縣和山西省臨汾市的2個縣開展了探索提高經濟欠發達地區肺結核發現項目，將分子生物學技術(Xpert)和傳統藥敏試驗結合，建立了肺結核和耐藥肺結核診斷流程，并建立了相應的保障和工作機制，取得了較好的效果。筆者現將該項目建立的流程、保障機制、工作機制等介紹如下。

一、利福平耐藥肺結核診斷流程及其制定依據

1.診斷流程：縣級結核病定點醫療機構對就診的肺結核可疑癥狀者進行胸部影像學和痰涂片檢查(不能開展痰涂片檢查的醫療機構只做胸部影像學檢查)，對疑似肺結核患者留取合格痰標本進行Xpert檢測。若患者利福平敏感，則可采用一線抗結核藥物治療。若患者利福平耐藥，則需判斷其是否為利福平耐藥肺結核高危人群；如為高危人群，則診斷為利福平耐藥；如非高危人群(初治肺結核患者)，則采集另一份痰標本，以同樣技術重復檢測，并以第二次利福平藥敏檢測結果為最終診斷結果。對于利福平耐藥患者，送痰標本到地市級疾病預防控制中心/結核病定點醫療機構進行氟喹諾酮類藥物等其他二線抗結核藥物的傳統藥敏試驗，以便制定精準的化療方案。具體流程參見圖1。

圖1 GeneXpert MTB/RIF檢測和傳統藥物敏感性試驗結合的利福平耐藥肺結核診斷流程

2.診斷流程制定的依據：(1)為什么對疑似肺結核患者采用分子生物學檢測？因為對肺結核可疑癥狀者先用胸部影像學方法進行初篩，對篩出的疑似肺結核患者留痰進行Xpert檢測，可快速、更多地發現病原學陽性肺結核和利福平耐藥肺結核患者，符合成本效益[3-4]。(2)為什么以利福平耐藥與否進行分類？因為80%以上利福平耐藥肺結核患者同時耐異煙肼，即絕大多數為耐多藥肺結核患者[5-6]。利福平耐藥患者通常需要二線抗結核藥物治療，而利福平敏感患者主要使用一線抗結核藥物治療[7]。所以，以利福平耐藥與否進行分類對于制定患者的化療方案非常重要。(3)為什么對非高危人群利福平耐藥肺結核患者必須進行第二次確認？因為陽性預測值(PPV)指篩查陽性者患病的概率，陽性預測值受所篩查人群該病患病率和篩查方法本身的特異度和敏感度影響。當特異度和敏感度不變時，患病率與陽性預測值呈正比。當患病率低(如我國新發肺結核患者利福平耐藥率較低，為7.1%[1])時，陽性預測值低，容易出現錯誤診斷[8]。(4)為什么對利福平耐藥肺結核患者進行氟喹諾酮類藥物的藥敏檢測？因為利福平耐藥患者中氟喹諾酮類藥物耐藥的比例較高(全球占20.1%[1]，我國占25%以上[9])。氟喹諾酮類藥物是治療利福平耐藥肺結核的核心藥物，對利福平耐藥的患者，應通過分子生物學檢測技術或傳統藥敏試驗獲得氟喹諾酮類等主要二線抗結核藥物的藥敏結果，以精準制定化療方案。

二、合格痰標本的留取

對結核病定點醫療機構的臨床醫生和護士進行痰檢重要性和正確留痰方法的系統培訓，使其掌握留取合格痰標本的正確操作方法。門診建立規范取痰的制度，臨床醫生對發現的每例疑似肺結核患者開具查驗單，門診護士要在現場耐心指導患者采用正確留痰方法留取合格痰標本。如果患者不能自主留痰，則護士應幫助患者采用輔助留痰方法，以留取合格痰標本。

三、保障機制

為了提高病原學陽性肺結核和耐藥肺結核的發現，項目要求結核病定點醫療機構對發現的疑似肺結核患者開展免費的Xpert檢測。項目前兩年由項目經費提供Xpert檢測試劑。為了保證項目結束后該項工作可持續，項目后一年Xpert檢測試劑由國家重大公共衛生項目結核病控制項目和省級專項經費提供。項目期間，由項目補助醫療機構開展Xpert檢測所需的水電費用和人力成本，開展1例Xpert檢測給予50元人民幣補助。如此，基本上保證了醫療機構對疑似肺結核患者開展免費Xpert檢測工作。

四、工作機制

為了保證項目順利開展，項目期間探索建立了多種工作機制。一是建立了地市級結核病定點醫療機構與縣級結核病定點醫療機構合作機制，地市級結核病定點醫療機構及時將本單位Xpert檢測結果發給患者所在區縣的結核病定點醫療機構，做好患者信息登記工作。二是建立了縣級綜合醫療機構與縣級結核病定點醫療機構的合作機制，縣級結核病定點醫療機構定期到綜合醫療機構收集疑似肺結核患者痰標本進行Xpert檢測。三是發揮地市級疾病預防控制機構督導質控作用，地市級疾病預防控制機構每季度對結核病定點醫療機構免費開展的Xpert檢測工作等進行督導檢查，根據檢查情況發放Xpert檢測補助費用(即開展1例Xpert檢測給與50元人民幣補助)。四是發揮區域性結核病實驗室的作用，對于結核病患者就診少的縣級定點醫療機構沒有配備成本高的分子生物學檢測技術，建立其與地市級結核病定點醫療機構的合作，將患者痰標本運送到地市結核病定點醫療機構，進行分子生物學耐藥檢測。基于以上工作機制，項目地區發現的疑似肺結核患者95%以上開展了Xpert檢測，大大提高了病原學陽性肺結核和利福平耐藥肺結核的發現水平。

《中國防癆雜志》本期重點號中，筆者組織刊發的論文分別從不同方面對“探索提高經濟欠發達地區肺結核發現”項目的實施成效進行了總結。通過項目的規范實施，筆者認為：合理配置并使用包含分子生物學耐藥檢測技術的診斷流程，提高患者留痰質量，并建立相應的保障機制和工作機制，以對發現的疑似肺結核患者開展結核分枝桿菌及其耐藥性檢測，可以顯著提高病原學陽性肺結核和耐藥肺結核患者的發現水平，值得全面推廣。