合理使用包含新技術(shù)的診斷流程提高耐藥肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平

李仁忠

我國政府高度重視耐藥結(jié)核病(指利福平耐藥)防治工作，近年來出臺的《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》和《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》分別把耐藥高危人群和病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的耐藥篩查率作為重要指標(biāo)，不斷加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，擴(kuò)大耐藥結(jié)核病篩查范圍。目前，我國所有的省級及地市級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)/疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)均具備了傳統(tǒng)(固體或液體)藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)”)能力和(或)分子生物學(xué)耐藥檢測能力[包括基因芯片、線性探針、熔解曲線、GeneXpertMTB/RIF(簡稱“Xpert”)等]，約50%的縣(區(qū))級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備了Xpert。通過“十三五”期間的努力，我國利福平耐藥肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)水平逐年提高；但與全球相比，仍處于較低水平。2019年我國利福平耐藥肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)率僅為28.7%(18 623/65 000)，低于全球44%[1]的平均水平。究其原因，從技術(shù)層面、政策保障層面，以及工作落實(shí)層面都存在許多問題。

第一，技術(shù)層面存在的問題。一是部分地區(qū)耐藥結(jié)核病診斷主要依賴于痰涂片發(fā)現(xiàn)陽性肺結(jié)核患者后進(jìn)行傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)。由于痰涂片對結(jié)核分枝桿菌檢出的敏感度低(每毫升痰液中含5000～10 000條結(jié)核分枝桿菌才能被檢出)[2]，導(dǎo)致許多耐藥肺結(jié)核患者不能被發(fā)現(xiàn)或延誤發(fā)現(xiàn)。二是部分地區(qū)先用痰涂片發(fā)現(xiàn)陽性肺結(jié)核患者后，再用分子生物學(xué)技術(shù)(Xpert等)進(jìn)行耐藥檢測，沒有充分發(fā)揮分子生物學(xué)技術(shù)檢測結(jié)核分枝桿菌的優(yōu)勢(每毫升痰液中含50～150條結(jié)核分枝桿菌可被檢出)[2]。三是部分實(shí)驗(yàn)室對一例患者同時(shí)使用多種耐藥檢測技術(shù)檢測，加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成許多患者拒絕檢測。四是醫(yī)護(hù)人員沒有意識到痰檢的重要性，沒有耐心細(xì)致的現(xiàn)場指導(dǎo)患者正確留痰，患者留痰質(zhì)量有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

第二，政策保障層面存在的問題。自2014年起國家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目結(jié)核病控制項(xiàng)目和部分地方財(cái)政提供了耐藥篩查和購置實(shí)驗(yàn)室新診斷技術(shù)設(shè)備的補(bǔ)助經(jīng)費(fèi)，對于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的中西部地區(qū),尚存在比較大的經(jīng)費(fèi)缺口。目前，我國縣級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)分子生物學(xué)耐藥檢測技術(shù)推廣應(yīng)用不充分，另外許多分子生物學(xué)耐藥檢測技術(shù)沒有納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍內(nèi)，多數(shù)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)分子生物學(xué)耐藥檢測費(fèi)用(600～800元/次)基本上由患者自付，患者難以承擔(dān)。

第三，工作落實(shí)層面存在的問題。國家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目結(jié)核病控制項(xiàng)目提供的耐藥篩查經(jīng)費(fèi)下發(fā)到地方后，雖然各地通過購買實(shí)驗(yàn)室診斷試劑或直接發(fā)放經(jīng)費(fèi)方式給予結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室檢測補(bǔ)助，但許多地方?jīng)]有很好地監(jiān)督醫(yī)療機(jī)構(gòu)對這部分試劑或檢測補(bǔ)助經(jīng)費(fèi)的使用有效與否，沒有進(jìn)行質(zhì)量控制，沒有落實(shí)對患者耐藥檢測費(fèi)用減免的政策。

針對以上問題，2018—2021年，中國疾病預(yù)防控制中心與國家衛(wèi)生健康委國際交流與合作中心，以及強(qiáng)生、賽沛，在江西省贛州市的18個(gè)區(qū)縣、陜西省榆林市的2個(gè)縣和山西省臨汾市的2個(gè)縣開展了探索提高經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，將分子生物學(xué)技術(shù)(Xpert)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)合，建立了肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核診斷流程，并建立了相應(yīng)的保障和工作機(jī)制，取得了較好的效果。筆者現(xiàn)將該項(xiàng)目建立的流程、保障機(jī)制、工作機(jī)制等介紹如下。

一、利福平耐藥肺結(jié)核診斷流程及其制定依據(jù)

1.診斷流程：縣級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對就診的肺結(jié)核可疑癥狀者進(jìn)行胸部影像學(xué)和痰涂片檢查(不能開展痰涂片檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)只做胸部影像學(xué)檢查)，對疑似肺結(jié)核患者留取合格痰標(biāo)本進(jìn)行Xpert檢測。若患者利福平敏感，則可采用一線抗結(jié)核藥物治療。若患者利福平耐藥，則需判斷其是否為利福平耐藥肺結(jié)核高危人群；如為高危人群，則診斷為利福平耐藥；如非高危人群(初治肺結(jié)核患者)，則采集另一份痰標(biāo)本，以同樣技術(shù)重復(fù)檢測，并以第二次利福平藥敏檢測結(jié)果為最終診斷結(jié)果。對于利福平耐藥患者，送痰標(biāo)本到地市級疾病預(yù)防控制中心/結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行氟喹諾酮類藥物等其他二線抗結(jié)核藥物的傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，以便制定精準(zhǔn)的化療方案。具體流程參見圖1。

圖1 GeneXpert MTB/RIF檢測和傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)合的利福平耐藥肺結(jié)核診斷流程

2.診斷流程制定的依據(jù)：(1)為什么對疑似肺結(jié)核患者采用分子生物學(xué)檢測？因?yàn)閷Ψ谓Y(jié)核可疑癥狀者先用胸部影像學(xué)方法進(jìn)行初篩，對篩出的疑似肺結(jié)核患者留痰進(jìn)行Xpert檢測，可快速、更多地發(fā)現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核患者，符合成本效益[3-4]。(2)為什么以利福平耐藥與否進(jìn)行分類？因?yàn)?0%以上利福平耐藥肺結(jié)核患者同時(shí)耐異煙肼，即絕大多數(shù)為耐多藥肺結(jié)核患者[5-6]。利福平耐藥患者通常需要二線抗結(jié)核藥物治療，而利福平敏感患者主要使用一線抗結(jié)核藥物治療[7]。所以，以利福平耐藥與否進(jìn)行分類對于制定患者的化療方案非常重要。(3)為什么對非高危人群利福平耐藥肺結(jié)核患者必須進(jìn)行第二次確認(rèn)？因?yàn)殛栃灶A(yù)測值(PPV)指篩查陽性者患病的概率，陽性預(yù)測值受所篩查人群該病患病率和篩查方法本身的特異度和敏感度影響。當(dāng)特異度和敏感度不變時(shí)，患病率與陽性預(yù)測值呈正比。當(dāng)患病率低(如我國新發(fā)肺結(jié)核患者利福平耐藥率較低，為7.1%[1])時(shí)，陽性預(yù)測值低，容易出現(xiàn)錯(cuò)誤診斷[8]。(4)為什么對利福平耐藥肺結(jié)核患者進(jìn)行氟喹諾酮類藥物的藥敏檢測？因?yàn)槔Ｆ侥退幓颊咧蟹Z酮類藥物耐藥的比例較高(全球占20.1%[1]，我國占25%以上[9])。氟喹諾酮類藥物是治療利福平耐藥肺結(jié)核的核心藥物，對利福平耐藥的患者，應(yīng)通過分子生物學(xué)檢測技術(shù)或傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)獲得氟喹諾酮類等主要二線抗結(jié)核藥物的藥敏結(jié)果，以精準(zhǔn)制定化療方案。

二、合格痰標(biāo)本的留取

對結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行痰檢重要性和正確留痰方法的系統(tǒng)培訓(xùn)，使其掌握留取合格痰標(biāo)本的正確操作方法。門診建立規(guī)范取痰的制度，臨床醫(yī)生對發(fā)現(xiàn)的每例疑似肺結(jié)核患者開具查驗(yàn)單，門診護(hù)士要在現(xiàn)場耐心指導(dǎo)患者采用正確留痰方法留取合格痰標(biāo)本。如果患者不能自主留痰，則護(hù)士應(yīng)幫助患者采用輔助留痰方法，以留取合格痰標(biāo)本。

三、保障機(jī)制

為了提高病原學(xué)陽性肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)，項(xiàng)目要求結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者開展免費(fèi)的Xpert檢測。項(xiàng)目前兩年由項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)提供Xpert檢測試劑。為了保證項(xiàng)目結(jié)束后該項(xiàng)工作可持續(xù)，項(xiàng)目后一年Xpert檢測試劑由國家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目結(jié)核病控制項(xiàng)目和省級專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)提供。項(xiàng)目期間，由項(xiàng)目補(bǔ)助醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展Xpert檢測所需的水電費(fèi)用和人力成本，開展1例Xpert檢測給予50元人民幣補(bǔ)助。如此，基本上保證了醫(yī)療機(jī)構(gòu)對疑似肺結(jié)核患者開展免費(fèi)Xpert檢測工作。

四、工作機(jī)制

為了保證項(xiàng)目順利開展，項(xiàng)目期間探索建立了多種工作機(jī)制。一是建立了地市級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與縣級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作機(jī)制，地市級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及時(shí)將本單位Xpert檢測結(jié)果發(fā)給患者所在區(qū)縣的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，做好患者信息登記工作。二是建立了縣級綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)與縣級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作機(jī)制，縣級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)定期到綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集疑似肺結(jié)核患者痰標(biāo)本進(jìn)行Xpert檢測。三是發(fā)揮地市級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)督導(dǎo)質(zhì)控作用，地市級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)每季度對結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)免費(fèi)開展的Xpert檢測工作等進(jìn)行督導(dǎo)檢查，根據(jù)檢查情況發(fā)放Xpert檢測補(bǔ)助費(fèi)用(即開展1例Xpert檢測給與50元人民幣補(bǔ)助)。四是發(fā)揮區(qū)域性結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室的作用，對于結(jié)核病患者就診少的縣級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有配備成本高的分子生物學(xué)檢測技術(shù)，建立其與地市級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作，將患者痰標(biāo)本運(yùn)送到地市結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行分子生物學(xué)耐藥檢測。基于以上工作機(jī)制，項(xiàng)目地區(qū)發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者95%以上開展了Xpert檢測，大大提高了病原學(xué)陽性肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平。

《中國防癆雜志》本期重點(diǎn)號中，筆者組織刊發(fā)的論文分別從不同方面對“探索提高經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項(xiàng)目的實(shí)施成效進(jìn)行了總結(jié)。通過項(xiàng)目的規(guī)范實(shí)施，筆者認(rèn)為：合理配置并使用包含分子生物學(xué)耐藥檢測技術(shù)的診斷流程，提高患者留痰質(zhì)量，并建立相應(yīng)的保障機(jī)制和工作機(jī)制，以對發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者開展結(jié)核分枝桿菌及其耐藥性檢測，可以顯著提高病原學(xué)陽性肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)水平，值得全面推廣。