復治肺結核病診斷和治療專家共識

上海市感染性疾病(結核病)臨床醫學研究中心/同濟大學附屬上海市肺科醫院

首都醫科大學附屬北京胸科醫院/北京市結核病胸部腫瘤研究所

中國防癆協會 《中國防癆雜志》編輯委員會

復治肺結核病是指既往不規律抗結核治療≥1個月，以及初治失敗和復發的肺結核患者[1]。世界衛生組織(WHO)監測數據顯示，2019年全球報告肺結核患者635.24萬例，其中，73.20萬例為復治患者，約占11.5%[2]。復治肺結核病是國家結核病控制規劃中的重要環節[3]，也是目前我國結核病控制的難點所在[4]。復治肺結核病患者是一個復雜的群體，既往抗結核治療是發生獲得性耐藥的重要因素，但不同類型患者耐藥情況及治療結局差異很大[5-8]。我國對復治肺結核病的診治規范長期以來發揮了重要作用[9]，但隨著我國結核病耐藥形勢的改變[10]，原有治療方案已不合時宜[4, 11-13]。在當前肺結核發病疫情下降緩慢、結核病患者復雜多樣的情況下，簡單地將復治肺結核病分類為耐藥和敏感兩類進行診治，或不重視“復治”這一概念，可能會導致復治結核病患者治療失敗或者再次復發[14-15]。因此，應重新審視復治肺結核病分類，總結國內外對復治肺結核病的診治經驗及研究成果，針對這一類肺結核病制訂診治規范，以更合理、有效地解決我國目前復治肺結核病的問題。基于此，同濟大學附屬上海市肺科醫院、首都醫科大學附屬北京胸科醫院、中國防癆協會、《中國防癆雜志》編輯委員會共同組織國內專家就復治肺結核病的分類、診斷、治療等內容進行討論并形成本共識，旨在提高臨床醫生對復治肺結核病的認識，規范我國復治肺結核病的診療，提升復治肺結核病的總體治療效果。本共識也提出了在復治肺結核病基礎研究及治療方面一些尚需探索的問題，以期加強復治肺結核病的相關研究，進一步提高結核病疫情整體防控能力。

復治肺結核病的分類

復治肺結核病可根據病變部位、病原學檢查結果、抗結核治療次數、耐藥狀況、既往治療轉歸、病原菌感染來源等進行分類。

一、病變部位

參照《WS 196—2017 結核病分類》[1]標準，分為復治血行播散性肺結核、復治繼發性肺結核、復治氣管支氣管結核、復治結核性胸膜炎。

二、病原學檢查結果

參照《WS 196—2017 結核病分類》[1]標準，分為病原學陰性復治肺結核病和病原學陽性復治肺結核病。

三、 抗結核治療次數

1.首次復治肺結核病：符合復治肺結核病的定義，且既往只有1次結核病治療史。

2.多次復治肺結核病：符合復治肺結核病的定義，且既往結核病治療史>1次。

四、 耐藥狀況[1]

1.敏感復治肺結核病：患者感染的結核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗證實對一線抗結核藥物無耐藥。

2.耐藥復治肺結核病：患者感染的結核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗證實對一種或多種抗結核藥物存在耐藥性，可分為單耐藥、多耐藥、耐多藥、廣泛耐藥、利福平耐藥等情況。

五、 既往抗結核治療轉歸

1.復發肺結核：過去有明確的結核病史，完成規定的療程，醫生判定為治愈或者完成治療，現在被重新診斷為痰涂片陽性或者培養陽性的肺結核。

2.治療失敗肺結核：為初治失敗和復治失敗需調整方案者；如原治療失敗者經調整方案治療后治愈又結核發病者則應歸為復發肺結核。

3.治療中斷肺結核：既往確診的結核病患者，治療史≥1個月，中斷治療≥2個月，現需再次接受治療者。

4.其他：過去有明確的結核病史，治療史≥1個月，治療轉歸不詳或者被重新診斷為細菌學陰性的肺結核。

六、 病原菌感染來源

1.內源性復發(復燃)：基因分型技術證實復發肺結核患者分離的結核分枝桿菌菌株與患者既往感染的結核分枝桿菌菌株基因型相同。

2.外源性再感染：基因分型技術證實復發肺結核患者感染的菌株與患者既往感染菌株不同，為重新感染了新的菌株。

復治肺結核病的流行病學

一、流行情況

WHO 《2020年全球結核病報告》顯示，在新登記結核病患者中復治肺結核病約占11.5%[2]，其中，46.3%為復發。除俄羅斯外，全球30個結核病高負擔國家復治患者比例均在1%～20%之間。但復治患者中復發的比例差異較大，為20%～90%。結核病負擔排名前三的印度、中國和印度尼西亞的復治患者比例分別為16.1%、5.6%和5.1%，復治患者中復發的比例分別為21.8%、75.0%和73.6%。俄羅斯的復治患者比例為高負擔國家中最高，為43.5%，但復治患者中復發的比例較低，為28.5%。

復治肺結核病中，復發的流行病學研究較為充分。Vega等[16]通過對全球1980—2020年期間發表的145項研究薈萃分析得到，合計的結核病的復發率約為2.26/100人年，其中，復燃占70%。總體而言，低疫情地區復發率較低，且復燃的比例較高。國內有報道復發率的地區較少，江蘇省為1.02/100人年[17]，云南省為0.73/100人年[18]，上海市為0.75/100人年[19]。復發以復燃為主，如北京地區復發中復燃比例為69%[20]，上海地區為58.2%[19]。

二、危險因素

復治肺結核病的宿主因素中，合并HIV感染[16,21]、糖尿病[22]是較為明確的危險因素。此外，男性、吸煙、合并空洞、治療強化期末痰分枝桿菌培養陽性、治療依從性差、老年等危險因素也有較多報道[17-19, 23-25]。病原體方面，一般認為耐藥結核分枝桿菌感染是復治結核病的危險因素[19, 26-28]。近期一項薈萃分析提示，感染北京基因型結核分枝桿菌也有可能增加肺結核治療失敗和復發的風險[29]。

三、耐藥情況

復治肺結核病患者的耐藥率遠高于初治患者，俄羅斯等國家報道可達70%以上[2]。據WHO估算，2019年全球復治肺結核病患者利福平耐藥率約為初治患者的5倍，分別為17.7%和3.3%[2]。我國2007年開展的全國耐藥結核病基線調查顯示，復治患者一線和二線藥物的耐藥率均高于初治患者，其中，利福平耐藥率分別為29.4%和6.7%，氧氟沙星耐藥率分別為8.7%和2.7%，廣泛耐藥率分別為2.1%和0.5%[30]。

復治肺結核病的診斷

一、研究進展

研究顯示，復治結核病相較于初治結核病需要更長的診斷時間(73 dvs. 35 d)[31]；影像學檢查及分子生物學檢測方法對復治結核病的診斷特異度較低[32-33]，復治結核病診斷面臨著較大挑戰。基于核酸擴增試驗的GeneXpert MTB/RIF自2013年起被WHO推薦用于結核病診斷[34]，但復治結核病患者痰液可能殘留結核分枝桿菌DNA，影響GeneXpert MTB/RIF檢測的準確性[33]。Theron等[33]研究證實，復治結核病較新發患者更容易出現GeneXpert MTB/RIF檢測假陽性(14%vs. 8%，P=0.018)，需綜合考慮，并應考慮同時進行細菌學檢測驗證[35]。新一代的Xpert MTB/RIF Ultra產品具有更高的檢測敏感度，但對復治結核病診斷的價值依然非常有限[36-37]。結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)等已廣泛應用的免疫學檢測方法在復治結核病診斷時會具有較高的假陽性[38]，因此，診斷價值降低。隨著組學研究的發展，有學者提出可以通過人體血液中的代謝標志物以區分活動性肺結核和有既往治療史的健康者[39]，但還需要更多的研究證據支持。

二、診斷方法

(一)臨床表現

復治肺結核病患者臨床表現多樣，但與初治肺結核無明顯差別。常見全身癥狀如低熱、盜汗、乏力；常見呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰、血痰及胸痛等。部分患者可無癥狀，且病原學檢查陰性，僅在胸部影像學檢查時發現新的疑似結核病灶。

(二)胸部影像學檢查

復治肺結核病影像學常表現為多病灶、密度不一、多形態的特點，病灶可能偏陳舊，常表現為原有病灶增大或在原有肺部病灶的基礎上出現新病灶、新發空洞或原有空洞增大、新出現縱隔淋巴結腫大或出現胸腔積液等征象[40-43]。復治耐藥肺結核肺部病變范圍廣，肺毀損、干酪性肺炎伴蟲蝕樣空洞及靜脈曲張型支氣管擴張更為明顯[44-45]。影像學檢查以胸部CT檢查為主，必要時可考慮高分辨率CT(HRCT)[46-48]。

(三)實驗室檢查

實驗室檢查包括細菌學檢查、分子生物學檢查、病理學檢查、免疫學檢查[1]。

1.細菌學檢查：痰涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養、菌種鑒定和藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，檢測方法與初治結核病的檢測方法相同[1]，還需注意以下方面：(1)分枝桿菌培養：應對所有的復治肺結核病患者進行分枝桿菌培養，培養陽性且鑒定為結核分枝桿菌不僅可明確診斷，而且可進一步進行藥敏試驗。(2)分枝桿菌菌種鑒定：肺結核患者易繼發或伴發非結核分枝桿菌感染，需進行菌種鑒定以明確。臨床標本或分枝桿菌分離株進行分枝桿菌分子菌種快速鑒定非常有必要，可準確地診斷復治肺結核病患者是結核病還是非結核分枝桿菌病，甚或是共病。(3)結核分枝桿菌藥敏試驗：復治肺結核病耐藥比例高，應常規進行藥敏檢測。

2.分子生物學檢查[49]：包括結核分枝桿菌核酸檢測、分枝桿菌菌種鑒定和分子藥敏試驗。經國家食品藥品監督管理總局批準的相關分子診斷產品的檢測結果可作為復治肺結核病的診斷或耐藥結核病的診斷依據。復治肺結核病患者易發生抗結核藥物耐藥相關基因突變導致的結核分枝桿菌耐藥，在進行分枝桿菌培養及表型藥敏試驗的同時，應考慮進行分子藥敏試驗，其可作為耐藥結核病快速篩查方法和(或)傳統表型藥敏檢測的補充[50]，以早期確診耐藥結核病，指導臨床制定合理、有效的化療方案。應重視分子生物學診斷結果的解讀，充分考慮到分子生物學檢測技術的優勢和局限性。分子生物學檢測具有檢測周期短的優勢，在分子耐藥性檢測與表型耐藥檢測結果不一致時應進一步分析。

3.病理學檢查：肺結核的基本病理變化主要為滲出、增殖和壞死，上述三種病理變化常混雜存在，在不同階段多以某種病理改變為主，并相互轉化。特征性病理為肉芽腫性炎伴干酪樣壞死，明確結核性病變需在病變組織內找到病原菌，病理標本進一步特殊染色(如抗酸染色)陽性，或分子病理學檢測到結核分枝桿菌。

4.免疫學檢查：結核菌素皮膚試驗(TST)為中度陽性或強陽性、新型結核菌素皮膚試驗(C-TST)陽性或γ-干擾素釋放試驗陽性、白細胞介素2(IL-2)檢測陽性、干擾素誘導蛋白-10(IP-10)mRNA轉錄檢測陽性及結核分枝桿菌抗體陽性可作為輔助診斷標準。與初治肺結核相比，免疫學檢查結果對復治肺結核病的診斷價值較低。

(四)其他檢查

支氣管鏡檢查可直接觀察氣管和支氣管病變，有助于復治氣管支氣管結核診斷，還可通過支氣管鏡取樣技術，包括常規支氣管鏡檢查、超聲引導和電磁導航下經氣管鏡的刷檢、支氣管肺泡灌洗和活檢技術。此外，對于部分患者必要時采用經皮肺穿刺活檢技術、胸腔鏡及縱隔鏡檢查等侵襲性檢查獲取標本。隨著介入學檢查技術的發展，在結核病診斷中的應用越來越廣，通過結合分子生物學檢測方法可顯著提高復治肺結核病的病原學檢出率。

三、診斷標準

(一)診斷原則

復治肺結核病的診斷以病原學(包括細菌學和分子生物學)檢查為主，結合既往結核病史以及流行病學史、臨床表現、胸部影像學檢查結果、相關的輔助檢查結果及鑒別診斷等，綜合分析做出診斷，以病原學和病理學檢查結果作為確診依據。

(二)診斷標準

1.病原學陽性復治肺結核病：既往抗結核治療大于1個月或規范抗結核化學治療治愈后再次出現肺部病變活動，影像學或組織病理學支持活動性結核病表現，并且病原學檢測明確為結核分枝桿菌者。

2.病原學陰性復治肺結核病：既往抗結核治療大于1個月或規范抗結核化學治療治愈后再次出現肺部病變活動，影像學或組織病理學支持活動性結核病表現，但病原學檢測陰性，經鑒別診斷排除其他疾病，經綜合考慮，認為符合活動性結核病表現者。

(三)鑒別診斷

復治肺結核病的臨床和影像學表現常缺乏特異性[51]，在缺乏病原學陽性證據時，需要結合臨床癥狀、治療史和既往影像學資料對比做出綜合判斷，另外還需要與其他肺部感染性和非感染性疾病相鑒別。

1.感染性疾病鑒別：細菌性肺炎(如肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、奴卡菌、非結核分枝桿菌等)、真菌性肺炎(如隱球菌、曲霉菌或念珠菌等)、病毒性肺炎(如呼吸道合胞病毒、流感病毒等)和不典型病原體肺炎(如肺炎支原體、衣原體、軍團菌等)等。應盡量完善病原學等相關檢查，必要時行支氣管鏡肺泡灌洗液病原學檢測、肺穿刺活檢、組織培養等協助明確診斷。需要強調的是，對抗酸桿菌陽性的肺內疾病注意鑒別非結核分枝桿菌肺病[52]和奴卡菌病[53]。

2.非感染性疾病鑒別：(1)腫瘤性疾病：具有團塊、結節、空洞等不典型影像學表現的部分復治肺結核病需注意與腫瘤性疾病(如肺癌、原發性肺淋巴瘤和其他肺部原發性腫瘤等)進行鑒別。如痰或支氣管鏡肺泡灌洗液脫落細胞或病理活檢找到腫瘤細胞可確診[54]。需要注意的是，有時復治肺結核病與肺癌并存，容易漏診與誤診。(2)其他非感染性疾病：包括風濕免疫性疾病(如肉芽腫性多血管炎)、含液支氣管肺囊腫、肺動靜脈瘺、類風濕結節、肺內血腫、肺出血腎炎綜合征、孤立性矽肺融合結節、肺梗塞、圓形肺不張、肺結節病等。

復治肺結核病的治療

一、治療現狀

由于復治原因多樣、基線復雜、耐藥譜多變，制訂切實有效的復治肺結核病治療方案存在一定困難。目前，國內外指南中提出復治肺結核病需要根據藥敏試驗結果制定個體化方案治療。但在實際工作中，特別在資源缺乏地區，無論分子耐藥還是表型耐藥結果，其可及性和準確性依舊欠佳，限制了個體化方案治療的開展；而如果貿然使用原標準復治方案，必然將導致其中耐藥嚴重者復治治療失敗。

雖然復治肺結核病患者是耐藥發生的高危人群，但不能簡單地將其劃分為“耐藥”和“敏感”兩類進行治療[14-15]。研究證實，不同類型復治肺結核病患者采用標準復治方案的治療成功率不同[55]。對于首次復治肺結核病患者，雖然總耐藥率為39.6%，但采用5Pa-Rfb-E-Z-Mfx(Pa：對氨基水楊酸異煙肼；Rfb：利福布汀；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；Mfx：莫西沙星)短程方案治療成功率可達81.4%[56]，明顯高于標準復治方案組(68.3%)。在標準復治肺結核病治療方案目前已不能實現較高治愈率的情況下[11,57]，繼續使用原方案，將會因不恰當的治療產生更多的耐藥或治療失敗。

二、治療原則

復治肺結核病的治療原則包括：(1)應遵循“早期、聯合、適量、規律、全程”的抗結核化學治療原則。(2)應對所有復治肺結核病患者進行藥敏試驗，包括表型藥敏試驗和分子藥敏試驗，根據耐藥結果進行方案制定。(3)在藥敏試驗結果出來之前，建議使用一線抗結核藥物組成的方案。(4)如果沒有條件進行藥敏試驗，可以根據患者的既往用藥情況和當地的耐藥情況組成可能有效的治療方案，如痰涂片和培養持續陽性，應考慮利福平耐藥結核病不能排除，建議轉至耐藥結核病定點醫院診療。(5)以抗結核化學藥物治療為主，輔以營養治療、中醫藥治療等。

三、推薦方案

(一)長程方案

長程治療方案包括利福平敏感、利福平藥敏結果未知和利福平耐藥肺結核治療方案。

1.利福平敏感肺結核：按照一線抗結核治療方案制定，療程建議不少于8個月，可延長至9～12個月。對于異煙肼耐藥者，將其替換為氟喹諾酮類藥物，治療療程通常需要至少8個月以上，可延長至9～12個月。

推薦方案1：3H-R-E-Z/6～9H-R-E(H：異煙肼；R：利福平)[58]

推薦方案2：2H-Rft2-E-Z-S/2H-Rft2-E-Z-S/8H-Rft2-E(Rft：利福噴丁；S：鏈霉素)[59]

2.利福平耐藥未知患者[58]：按照一線抗結核治療方案制定，可將強化期延長1個月，繼續期延長2～3個月，治療過程中密切關注藥敏試驗結果。

3.利福平耐藥肺結核：建議按照WHO及我國的指南制定化療方案[60-61]。

(二)短程方案

1.推薦方案1[56]：5～6Pa-Rfb(Rft)-E-Z-Mfx

適用人群：病原學陰性或者利福平敏感的首次復治肺結核病患者，以及病原學陽性、僅利福平低度耐藥者，或中斷治療返回的肺結核患者，既往無氟喹諾酮類藥物或氟喹諾酮類藥物使用不足1個月，或者藥敏試驗顯示對氟喹諾酮類藥物敏感者。

2.推薦方案2[62]：4H-Rft2-E-Z-S(Lfx)/4H-Rft2-E

強化期異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素4個月(異煙肼：體質量<50 kg者，用量為0.3 g/d；體質量50～70 kg者，用量為0.4 g/d；體質量>70 kg者，用量為0.5 g/d；利福噴丁：不論體質量大小，用量均為0.6 g，2次/周；乙胺丁醇：0.75 g/d；吡嗪酰胺：1.5 g/d；鏈霉素：治療第0～2個月，1 次/d，0.75 g/d，肌內注射，第3～4個月為隔日1次，0.75 g/d，肌內注射)，繼續期異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇4個月(劑量同前)，對不能應用鏈霉素者用左氧氟沙星0.6 g/d替代。即2H-Rft2-E-Z-S/2H-Rft2-E-Z-S3/4H-Rft2-E或4H-Rft2-E-Z-Lfx/4H-Rft2-E。

適用人群：首次復治肺結核病，藥敏試驗對一線抗結核藥品(H、R、S、E)均敏感。

(三)個體化方案

對于多次復治、治療失敗或治療療效不佳，藥敏試驗提示為多耐藥的復治肺結核病患者，應根據藥敏情況制定個體化治療方案。

四、其他治療

(一)營養治療

營養支持被認為是結核病治療需要解決的關鍵因素[63]，營養狀態與結核病的發病及療效關系密切并相互影響，復治肺結核病患者營養狀況較初治肺結核患者更差[64]，因此，應對確診的復治肺結核病患者進行營養評定，考慮實施營養治療。營養治療的目的是增加患者治療期間的飲食攝入，以補充疾病康復及體質量增加所需的能量，支持人體細胞生成和免疫反應，對受損和病變組織進行修復，也可減輕抗結核藥物的不良反應[65]。對于復治肺結核病患者應根據患者具體情況，通過口服、管飼或靜脈滴注的方式適當營養補充，或進行短期的營養支持，以及腸內營養或腸外營養的營養治療，應考慮以下幾方面：

1.高熱能：復治肺結核病是慢性消耗性疾病，熱能需要大于正常人，一般要求達到每公斤體質量供給30～50 kcal，全日總攝入量為2000 kcal左右。碳水化合物呼吸商最高，如果以此作為能量的主要來源，會消耗氧氣并產生大量二氧化碳，增加通氣負擔。所以，應降低營養素中的碳水化合物比例。而脂肪具有較低的呼吸商，故主張對復治肺結核病患者應采取高單不飽和脂肪酸低碳水化合物的營養制劑。

2.高蛋白質：因患者蛋白質消耗多，且蛋白質是修補組織的重要營養素，有益于病灶愈合，病體康復。復治肺結核病患者每日蛋白質攝入量應為每公斤體質量1.2～2.0 g，每天的總進量為80～100 g，其中，優質蛋白質如肉、禽、水產品、蛋、乳及大豆制品應占總蛋白質攝入量的50%以上。

3.高維生素：應重點補充維生素A、B、C、D。維生素A能增強機體免疫力，維生素D能促進鈣吸收，維生素C有利于病灶愈合和血紅蛋白合成，B族維生素有改善食欲的作用，其中，維生素B6可對抗由于使用異煙肼治療而引起的不良反應。新鮮蔬菜水果也是維生素的主要來源。此外，乳、蛋、內臟等食品富含維生素A，酵母、花生、豆類、瘦肉等富含維生素B6。

此外，結核病患者膳食中還應特別注意鈣和鐵的補充。鈣是結核病灶鈣化的原料，牛奶中所含的鈣量多質優，患者每日應飲奶250～500 g。鐵是制造血紅蛋白的必備原料，咯血、便血者更要注意補充鐵劑。

(二)免疫治療

很多復治肺結核病患者往往是經歷長期不規則服藥或者長期治療效果欠佳而慢性排菌的耐多藥、廣泛耐藥患者。對于此類患者，在常規化學治療的基礎上加用免疫輔助治療可有效提高化學治療的療效，加快痰菌的陰轉、促進病灶吸收及空洞閉合、縮短化學治療療程；但也有一些研究認為免疫治療的作用不明顯。由于結核病的免疫機制非常復雜，免疫制劑大部分尚處于研發中，也缺乏能反映患者的免疫效應及治療轉歸的敏感、準確的生物標志物，因此，臨床需要嚴格地把握結核病免疫治療的適應證，綜合考慮患者的病情和經濟情況選用。

目前常用的免疫治療及免疫制劑包括：注射用母牛分枝桿菌(微卡)、細胞因子[IL-2、γ-干擾素(IFN-γ)]、胸腺活性提取物(胸腺肽或胸腺五肽)等。

(三)中醫藥治療

本病屬中醫學“肺癆”“癆瘵”“肺疳”等范疇，病位在肺。一般來說，初起肺體受損，肺陰受耗，肺失滋潤，繼則肺腎同病，兼及心肝，陰虛火旺；或肺脾同病，致氣陰兩傷；后期陰損及陽，終致陰陽俱傷的危重結局。

中醫辨證論治以補虛培元、抗癆殺蟲為治療肺癆的基本原則。補虛培元，旨在增強正氣，以提高抗病能力，促進疾病的康復。就病理性質而言，補虛以滋陰為主，若合并氣虛、陽虛者，則當同時兼顧益氣、溫陽；就臟腑而言，補虛重在補肺，并注意臟腑整體關系，同時補益脾腎。

1.肺陰虧損型：(1)癥狀：干咳、聲音嘶啞、痰中帶血絲、胸部隱痛，骨蒸潮熱與手足心熱，兩顴發紅午后著，盜汗，形體消瘦，口干喜冷飲，舌紅脈細數。(2)治法：養陰潤肺，清熱殺蟲。(3)方藥：月華丸加減。

2.陰虛火旺型：(1)癥狀：咳嗽、氣急、痰黏而少、顴紅、潮熱、盜汗少寐、胸痛、咯血、遺精、月事不調、消瘦乏力、舌絳苔剝、脈沉細數。(2)治法：滋陰降火，補肺益腎。(3)方藥：百合固金湯合青蒿鱉甲散加減。

3.氣陰兩虛型：(1)癥狀：面色晄白，神疲體軟，咳語聲微，納呆便溏，痰多清稀，畏風自汗與顴紅盜汗并見，舌淡苔白有齒痕，脈沉細而少力。(2)治法：益肺健脾，殺蟲補虛。(3)方藥：參苓白術散加減。

4.陰陽兩虛型：(1)癥狀：少氣無力，消瘦面黃，聲喑音啞，潮熱盜汗，骨蒸癆熱，泄溏便急，痰白沫狀或血痰[60]，心悸氣短，寡言少欲，納呆，自汗，滑精，閉經，苔黃燥，脈微細或虛大無力。(2)治法：滋陰補陽，固本殺蟲。(3)方藥：補天大造丸加減。

5.瘀血痹阻證：(1)癥狀：咳嗽，咯血，血色暗而有血塊，胸痛如刺，午后或夜間發熱，肌膚甲錯，面色黧黑，舌質或有瘀斑，脈澀。(2)治法：活血祛瘀，養陰潤燥生津。(3)方藥：血府逐瘀湯加減。

6.飲停胸脅證：(1)癥狀：咳唾引痛，咳逆氣喘，息促不能平臥，病側肋間脹滿，或胸廓隆起，舌苔薄白膩，脈沉弦或弦滑。(2)治法：瀉肺祛飲，降氣化痰。(3)方藥：葶藶大棗瀉肺湯合五苓散加減。

復治肺結核病治療管理和監測

一、治療管理

利福平敏感的復治肺結核病患者應納入國家基本公共衛生服務項目，實行全程督導化學治療，結核病定點醫療機構、疾病預防控制機構和基層醫療衛生機構要密切配合，積極開展以患者為中心的優質服務，加強健康促進和患者溝通，保障患者的治療依從性。患者住院期間由醫務人員負責患者的治療方案制訂、健康教育、治療管理、發現和處理藥物不良反應等。門診治療期間由疾病預防控制和基層醫療衛生機構督導管理和定期訪視患者，根據患者具體情況，應用手機APP、智能電子藥盒、視頻督導等數字化技術輔助開展患者治療管理；督促患者全療程規律服藥，及時處理藥物不良反應；督促患者定期復診，開展健康教育，提高患者治療依從性和治療效果。耐多藥/利福平耐藥肺結核患者的治療管理可參照《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[61]。

二、治療監測

治療監測管理可確保治療安全、減少治療中斷、提高治愈率，主要包括患者監測、治療療效評價及抗結核藥物不良反應的監測。

1.患者監測：主要指患者治療信息及治療依從性的監測。治療信息的記錄包括病案記錄和電子信息系統(如傳染病網絡報告系統及結核病網絡直報系統等)。治療依從性監測主要為患者是否有漏服藥物等情況。

2.治療療效評價：(1)癥狀和體征監測：治療后患者癥狀、體征的改善是最直接的療效判斷，癥狀好轉往往是治療有效的信號，但缺乏特異性。(2)細菌學監測：是觀察療效變化的最重要指標。復治涂陽肺結核需在治療第1、2、5、8個月末分別進行痰涂片和(或)培養。如第2個月末仍痰菌陽性者，第3個月末增加痰培養或涂片1次，如仍培養陽性，應注意藥敏檢測情況。(3)影像學監測：治療前、治療期間、治療結束時需進行胸部X線攝片(簡稱“胸片”)或胸部CT檢查。治療期間每2～3個月復查，必要時酌情增加復查頻次。滿療程停藥后每年隨訪胸部影像學檢查，至少隨訪2年。

3.藥物不良反應監測：復治肺結核病用藥種類增多，應在治療前對患者進行藥物不良反應宣教，在治療期間注意患者的不適，以早期發現和識別藥物不良反應。(1)血常規：一般每月檢測1次。(2)肝功能：一般在開始治療2周，以及其后每月1次進行復查。長期接受吡嗪酰胺治療或有肝損傷高危因素或有肝炎癥狀者，每2～4周檢測1次。(3)腎功能及電解質：接受注射類抗結核藥物治療時每月檢測1～2次。(4)聽力測定：接受注射類抗結核藥物者治療前及以后每月檢測1次。(5)視力測定：需長時間使用乙胺丁醇或利奈唑胺的患者，建議治療前進行視力測定；視力或辨色能力發生可疑變化時，重復檢測。(6)心電圖：使用貝達喹啉、莫西沙星、德拉馬尼等藥品的患者于治療開始前檢查，以后在治療第2、4、8、12周等重復檢查；合并心功能減退、甲狀腺功能減退或電解質紊亂時應增加檢測頻率。(7)精神和心理狀態監測：使用部分藥物如環絲氨酸、氟喹諾酮類等藥物可能出現中樞神經系統損害，患者在用藥前、治療中及需要時，需對其進行精神心理狀態評估；就診時亦應對患者精神和心理狀態進行動態評估觀察。

三、治療藥物濃度監測

對復治肺結核病患者進行藥物血藥濃度監測可為藥物治療的臨床有效性提供判定依據，也是治療安全性和合理性的監測指標。如環絲氨酸[66]、利奈唑胺[67]等藥品的療效和不良反應與血藥濃度密切相關，應加強監測，以減少藥物不良反應、保證治療安全。建議有條件地區對復治肺結核病患者進行抗結核藥物血藥濃度監測，并考慮根據藥物濃度監測結果調整抗結核藥物劑量。此外，對于老年患者、合并用藥影響代謝或肝腎功能不佳患者，更應加強血藥濃度監測，以指導用藥劑量調整。

常見藥物不良反應與處理[61,68]

抗結核藥物不良反應是導致治療中斷的最重要原因，復治肺結核病患者更是如此。對藥物不良反應的及時發現和正確處理有利于提高患者治療依從性及治愈率。治療期間如出現異常不適，應判斷是否與藥物有關，并考慮可能相關的藥物。應根據藥物不良反應的嚴重程度，及時、合理地進行處理。

一、消化系統反應

1.惡心嘔吐：評估反應的嚴重程度，了解有無脫水、電解質紊亂及肝損傷，必要時使用止吐藥或抗酸治療，伴有嚴重焦慮的患者可考慮使用小劑量抗焦慮藥物。抗結核藥物可從小劑量開始，逐漸增加劑量，與其他藥物分開服用或睡前服用。

2.腹瀉和胃腸脹氣：輕度及中度可不必停藥，癥狀嚴重者停用可疑藥物。單純腹瀉可口服洛哌丁胺(易蒙停)，腹瀉嚴重者，應監測電解質(尤其血清鉀離子濃度)和脫水情況，及時補充水電解質。

3.胃部不適和腹痛：輕、中度者可不必停藥，進行對癥處理；嚴重者可使用H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑或抗酸藥。嚴重腹痛者應立即完善相關的檢查，給予明確診斷或排除胰腺炎等。

4.腸道菌群失調：輕、中度癥狀予以口服培菲康等治療，一般癥狀可逐漸減輕；腹瀉嚴重者，需要進行補液等對癥治療，必要時短期停用可疑藥物。

5.藥物性肝損傷[69]：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)<3倍正常上限(ULN)，無明顯癥狀、無黃疸：可在密切觀察下保肝治療并酌情停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物；ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN：停用有關抗結核藥物，保肝治療，密切觀察，去除其他潛在引起肝損傷的因素；ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN：立即停用所有抗結核藥物，積極保肝治療。嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施。有肝功能衰竭表現時應積極采取搶救措施。

二、皮膚改變

1.藥物過敏皮膚反應：主要表現有皮膚瘙癢及皮疹，以及色素沉著等，嚴重者出現發熱并累及黏膜，出現剝脫性皮炎等。反應輕微者，一般于治療幾周后消失，不必停藥，也可適當使用抗組胺藥；嚴重過敏反應者立即停用所有治療藥物，應用標準的應急方案處理過敏反應，直至過敏狀態好轉；應急過敏狀態恢復正常后，再逐一試用抗結核藥物，獲得合適的抗結核治療方案。

2.光過敏及皮膚色素沉著：藥物使用期間注意防曬，避免光照。一般不需調整抗結核藥物，大部分患者停藥后可自行好轉。

三、心血管系統反應

主要表現為QTc延長及心律失常。使用貝達喹啉、莫西沙星等藥品時，需對患者常規行心電圖檢查，通常QTc小于440 ms視為正常值，QTc超過440 ms即視為延長。出現450 ms≤QTc<500 ms或QTc較基線時延長≥60 ms時，需每周復查心電圖；當QTc≥500 ms時立即停用可能引起QTc延長的藥物。

四、神經及精神系統反應

1.周圍神經病：最有可能的藥品為利奈唑胺、異煙肼、乙胺丁醇等。多發生在下肢，出現后應減少可疑藥物的用量，予維生素B6治療，如無好轉考慮停用可疑藥物。

2.精神癥狀：最有可能的藥品為環絲氨酸，其次為高劑量異煙肼。應暫停使用可疑藥物(1～4周)，直到精神癥狀得到控制；嚴重者抗精神病治療或收入精神病房治療。

3.抑郁和自殺傾向：先對患者進行心理咨詢，癥狀比較明顯時，初期給予抗抑郁治療，降低可疑藥物的用量或停用可疑藥物，嚴重者予住院治療并24 h監護及相應治療。

4.視神經炎：主要為乙胺丁醇引起，近年來利奈唑胺引起的也較多見。藥物停用后通常可獲得緩解。

五、腎毒性

主要為氨基糖苷類注射劑引起，在密切監測肌酐的前提下試用間歇療法(2～3次/周)，可改為卷曲霉素，如果肌酐仍持續上升，停止使用該類注射劑。

六、血液系統損傷

部分患者使用利奈唑胺、利福霉素類藥物、氟喹諾酮類藥物可出現骨髓抑制。若骨髓抑制程度較輕，可暫時不停藥，但需加強監測血象的變化，必要時對癥治療；若發生骨髓抑制逐漸加重，如白細胞、紅細胞及血小板等三系減少，重癥貧血，血小板持續下降，則應立即停用利奈唑胺等可疑藥物，好轉后減量或調整藥物；嚴重貧血和血小板減少時可輸注紅細胞懸液或單采血小板，并注意排除非藥物相關因素引起的血液系統損傷。

七、運動系統損傷及代謝異常

1.肌肉和關節疼痛：使用非甾體類抗炎藥物，同時降低可疑藥物的用量，如吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇；若仍然不能緩解癥狀，則停用可疑藥物。

2.肌腱炎和肌腱斷裂：制動，減輕關節負荷，減少用藥劑量或停用氟喹諾酮類藥物，應用非甾體類抗炎藥物。

3.高尿酸血癥：應用吡嗪酰胺和乙胺丁醇的患者尿酸水平會增高，嚴重者出現關節疼痛甚至功能障礙。輕度增高者可觀察血尿酸水平變化并減少高嘌呤食物的攝入、多飲水，必要時服用降尿酸藥物，不能緩解者可給予對癥治療，必要時停用可疑藥物。

復治肺結核病的治療轉歸

一、利福平敏感復治肺結核病化學治療的轉歸

1.治愈：完成規定療程，療程結束時連續2次痰涂片或培養陰性，每次間隔至少30 d，第2次陰性結果在療程最后1個月末。

2.完成治療：完成規定療程且無失敗證據，但缺少療程最后1個月末痰涂片或培養的結果(包括未開展檢測和無法獲得結果)，此前痰涂片和培養陰性。

3.失敗：治療至第5個月末或療程結束時痰涂片或培養陽性。

4.死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5.失訪：由于任何原因致治療中斷連續2個月及以上。

6.不能評價：包括患者轉診到其他醫療機構或不知其治療轉歸。

7.成功治療：包括治愈和完成治療。

二、利福平耐藥復治肺結核病化學治療的轉歸

1.治愈：完成規定療程，不存在治療失敗的證據，且強化期后(如果沒有界定強化期療程，建議最長為8個月，下同)至少連續3次培養陰性，且間隔至少30 d。

2.完成治療：完成規定療程，不存在治療失敗的證據，但強化期后未能獲得連續3次、每次間隔至少30 d的培養陰性結果。

3.失敗：由于下列任一原因終止治療或者需要永久性更改治療方案中至少2種抗結核藥物：(1)強化期結束時沒有出現陰轉；(2)陰轉后在繼續期發生細菌學復陽；(3)證據表明對氟喹諾酮類藥物或二線抗結核注射劑產生獲得性耐藥；(4)出現藥物不良反應。

4.死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5.失訪：由于任何原因致治療中斷連續2個月及以上。

6.不能評價：包括患者轉診到其他醫療機構或不知其治療轉歸。

7.成功治療：包括治愈和完成治療。

復治肺結核病的研究方向

復治肺結核病與初治肺結核相比，具有治療時間長、治療成功率較低和耐藥率更高的特點。在臨床診療過程中，仍存在部分患者診斷不及時、用藥不合理、患者治療依從性差及不規律治療等情況，導致患者病情得不到控制，產生耐藥或耐多藥，進展為慢性排菌性結核病，成為結核病傳播的重要來源。因此，探索更有效的復治肺結核病診斷和治療方案是今后的主要研究方向。

一、內源性復燃與外源性再感染的鑒別

內源性復燃是復治肺結核病高發病率的主要因素，目前對于復治肺結核病的內源性復燃與外源性再感染的鑒別技術研究進展緩慢。目前，常用的鑒別復治肺結核病的復燃與外源性再感染的經典的分子分型方法包括將結核分枝桿菌分離株應用間隔區寡核苷酸分型法(Spoligotyping)和MIRU-VNTR(24位點結核分枝桿菌散在分布重復單位-數目可變串聯重復序列)[70]，或采用IS6110限制性片段長度多態性(RFLP)[71]進行基因分型研究。隨著全基因組測序技術的發展，也有學者應用結核分枝桿菌菌株進行全基因組測序，根據DNA指紋圖譜進行比對驗證[72-73]。后續需要開展更深入的研究。

二、復治肺結核病的分類

復治肺結核病的情況復雜，種類繁多。按照患者結核病復發的次數可以分為：首次復治、第二次復治、多次復治等。按照患者感染結核分枝桿菌的耐藥情況又可分為：敏感、單耐藥、多耐藥、耐多藥、廣泛耐藥等。若能根據患者的病情特點(包括復治的次數和耐藥情況等)將復治肺結核病進行科學分類，則能針對不同類型的復治肺結核病制定適宜的治療方案。

三、病原學陰性復治肺結核病的診斷

隨著分子生物學技術的發展，雖然復治肺結核病的病原學診斷依據越來越充分，但仍有部分患者缺乏病原學依據，給診斷和治療帶來了一定的困難。因此，尋找病原學陰性復治肺結核病的診斷方法尤其重要。孫宇峰等[74]嘗試應用γ-干擾素釋放試驗(IGRA)聯合腫瘤標志物CA-125診斷活動性肺結核，發現對于活動性肺結核，尤其是無法獲得病原學依據的患者，IGRA與CA-125的聯合應用具有一定診斷意義，其準確率達90.6%(624/689)、敏感度為76.7%(33/43)、特異度為91.5%(591/646)。還有一些學者積極探索結核抗體[75]、IP-10[76]、趨化因子受體3(CXCR3)[77]等對活動性肺結核及病原學陰性肺結核的診斷價值，也獲得了一定發現。美國的一項研究發現，接觸調查時腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IFN-γ等細胞因子濃度和流行病學因素可能預測是否合并結核感染和發病[78]。可見，病原學陰性的活動性肺結核的診斷主要依靠免疫學方法，但這些細胞因子或者分子標志物對病原學陰性復治肺結核病的診斷價值如何，仍需進一步探索。

四、探索復治肺結核病的新型治療方案

盡管WHO和我國推薦的標準復治肺結核病化療方案都曾經是一種高效、經濟的方案，但我國結核病的防治策略在變化，社會和經濟的飛速發展及結核病耐藥態勢高居不下，推行單一、無選擇的標準化療方案已不適應當前的防治策略。因此，探索復治肺結核病的新型治療方案是重要課題。

(一)復治敏感肺結核的短程化療方案的探索

目前，復治敏感肺結核的標準化治療方案具有療程長、患者治療依從性低下、藥物不良反應較多的特點，如何從現有的抗結核藥物中選擇更為有效的殺菌組合，在縮短療程的同時保證療效、減少藥物不良反應，是復治敏感肺結核治療的重要課題。國內一項多中心、隨機臨床試驗研究顯示：短程化療方案(5Pa-Rfb-E-Z-Mfx)可提高首次復治肺結核病患者臨床治療成功率，且無明顯藥物不良反應[56]。但國外一項臨床試驗則顯示，將莫西沙星替代乙胺丁醇的方案并沒有提高復治肺結核病患者的痰菌陰轉率或治療成功率，反而有較高的不良事件發生率[79]。因此，針對復治敏感肺結核的更優化、更有效的短程化療方案是今后的重要研究方向。

(二)復治耐藥肺結核化療新方案的探索

復治肺結核病尤其是多次復治肺結核病患者的耐藥率高，經驗性的標準復治方案顯然已不適合這部分人群。隨著一些抗結核新藥的開發，耐藥結核病的治療又有了新的進展。研究發現，在首次復治利福平耐藥肺結核患者中，9～11個月短程化療方案(3～4Km-Mfx-Cfz-Pto-E-Z/6～9Mfx-Cfz-Pto-E-Z；Km：卡那霉素；Cfz：氯法齊明；Pto：丙硫異煙胺)療效不劣于20個月的長程化療方案，且在藥物安全性方面與長程方案相似[80]。在一項南非進行的多中心臨床試驗中，研究者在廣泛耐藥肺結核和耐多藥肺結核患者中應用包含普瑞馬尼、利奈唑胺和貝達喹啉在內的6個月的短程化療新方案，最終約90%的患者達到了有利的治療結局[81]。根據患者感染結核分枝桿菌的耐藥譜選擇合理的藥物，制定合適的化療方案將是復治耐藥肺結核治療的重要研究方向。

(三)復治肺結核病的宿主導向治療探索

宿主導向治療是重要的新型結核病治療理念，其理念是通過研究找到一系列方法來提高宿主抵抗結核分枝桿菌的免疫保護能力，且其作為輔助治療能提高結核病的化療效果。宿主導向治療不同于化學藥物治療，是針對宿主的靶蛋白，通過調控宿主對胞內結核分枝桿菌的免疫通路，影響炎癥反應和免疫致病機制，從而限制結核分枝桿菌的感染及感染后的發病。通過促進自噬、抗菌肽產生和其他巨噬細胞效應機制，以及通過改變引起肺部炎癥和基質破壞的特定機制等[82-85]，一方面增強宿主的固有免疫和獲得性免疫的各種效應分子功能，另一方面降低炎癥反應導致的宿主肺組織的破壞，縮短結核病治療時間。例如，研究發現，結核分枝桿菌分泌蛋白Rv0222可以利用宿主K-11泛素化修飾系統抑制抗結核炎癥信號通路[82]；PknG、RipA(Rv1477)和Rv2577等對結核分枝桿菌感染的巨噬細胞自噬和凋亡的抑制作用等[83-85]。上述這些研究雖然為結核病的新型宿主導向治療提供了新的分子靶標和干預策略，但仍停留在基礎研究的層面，目前都尚未真正轉化并開發出新型藥物進行臨床驗證。因此，充分明確結核分枝桿菌與宿主之間的相互作用，并開發新型宿主導向治療，將是另一個值得深入研究的課題。

(四)復治肺結核病的中醫藥治療研發

中醫藥輔助治療復治肺結核病是具有中國特色的一大課題。針對一些復治肺結核病和耐藥肺結核患者，許多學者嘗試應用中醫中藥輔助治療聯合標準化療方案的方法[86-88]，經過無數的臨床實踐證實中藥可以抑制或殺滅結核分枝桿菌、提高耐藥肺結核的治愈率，尤其在改善耐藥肺結核的癥狀、減輕藥物不良反應、促進病灶吸收等方面發揮一定的作用。中醫藥是我國傳統醫學的瑰寶，博大精深，在結核病治療方面具有廣闊的應用前景。因此，進一步了解中醫藥作用機制，研發中醫藥制劑，運用中西醫結合的方法治療復治肺結核病，需要進行更多的探索。

執筆者劉一典

專家組成員(排名不分先后)肖和平、沙巍、范琳、王麗新、張青、顧瑾、楊華、劉一典、孫勤、姚嵐、鄭旭彬(同濟大學附屬上海市肺科醫院)；成詩明(中國防癆協會)；王黎霞(《中國防癆雜志》期刊社)；初乃惠、高微微、陸宇、杜建、戈啟萍(首都醫科大學附屬北京胸科醫院)；沈鑫、張祖榮、吳哲淵(上海市疾病預防控制中心)；吳雪瓊(中國人民解放軍總醫院第八醫學中心全軍結核病研究所)；徐飚、王偉炳(復旦大學公共衛生學院)；張文宏、邵凌云(復旦大學附屬華山醫院)；程齊儉(上海交通大學附屬瑞金醫院)；盧水華、劉旭輝(上海市公共衛生臨床中心)；竺麗梅、盧鵬(江蘇省疾病預防控制中心慢性傳染病防制所)；闞曉宏、王華(安徽省胸科醫院)；李永濤(浙江大學醫學院附屬第一醫院)；蔡青山(杭州市紅十字會醫院)；曾忠(贛州市第五人民醫院)；夏凡(中國人民解放軍海軍第九〇五醫院)；張俠(南京市第二醫院)；馬艷(中國中醫科學院)；吳樹才、謝蘭品、董雅坤(河北省胸科醫院)；孫鵬、于景來(吉林省結核病醫院)；崔文玉(長春市傳染病醫院)；譚守勇(廣州市胸科醫院)；鄧國防(深圳市第三人民醫院)；陳曉麗(南通市第六人民醫院)；公維亮(濰坊市第二人民醫院)