結核性毀損肺并發細小病毒B19感染和重度血小板減少癥一例的臨床診治分析

邱君克 潘曉鴻 汪彩紅 毛敏杰

結核性毀損肺是指肺葉或一側全肺發生廣泛性干酪病變、空洞、纖維化和支氣管狹窄或擴張，肺功能已基本喪失，藥物治療難以奏效，極易成為感染源而反復發生細菌或真菌感染[1]。細小病毒B19是細小病毒屬成員之一，只感染人類，主要通過呼吸道傳播，大多數感染患者無癥狀或僅伴輕微的非特異性疾病，如傳染性紅斑和多關節病綜合征等，很少出現病情進展迅速的情況，但如果是免疫抑制患者感染，則極易引起貧血、血小板減少等并發癥，甚至繼發致死率極高的噬血細胞綜合征[2]。經查閱文獻，細小病毒B19感染并不少見，但在結核性毀損肺患者中的感染情況還未見報道。筆者現報道1例結核性毀損肺并發細小病毒B19感染、可疑繼發噬血細胞綜合征而死亡的患者，并對其臨床診治過程進行分析，為提高臨床醫師對結核性毀損肺并發兇險病癥的認識提供參考。

臨床資料

患者，女，20歲，因“咳嗽伴消瘦3個月，黑便15 d，加重伴鼻出血2 d”于2021年1月16日入住浙江大學醫學院附屬杭州市胸科醫院。患者既往體健，無高血壓、糖尿病等基礎疾病史，無藥物及食物過敏史，無長期用藥史。2019年5月體檢時發現“肺部陰影”，但無癥狀而未進行診治。

患者3個月前開始出現咳嗽，干咳為主，伴納差、消瘦明顯，無咯血等其他不適。曾服用中藥治療1周，具體不詳。15 d前出現黑便，未引起重視。2021年1月15日因出現鼻出血就診于當地醫院，繼而因血小板減少原因待查，消化道出血、鼻出血加重于當日轉診至省級醫院。患者入院后即出現意識不清、血壓降低、血氧飽和度下降，予緊急氣管插管、機械通氣治療，在積極止血、輸注紅細胞懸液及血小板和血漿、補液、鎮靜鎮痛、抑酸止血等治療下出血漸止，血壓逐漸平穩。當日檢測血漿血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)活性值為58.86%(參考值：42.16%～126.37%；ELISA法)，ADAMTS-13酶活性抑制性抗體陰性(ELISA法)。第2日胸腹部CT平掃，提示兩肺感染性病變，雙肺上下葉實變，左肺毀損并胸腔積液，結核感染可能；脾臟稍腫大，腸管內容物密度增高。頭顱CT未見異常。行骨髓穿刺液流式細胞術、支氣管肺泡灌洗液病原微生物宏基因組檢測(結果暫未報告)，因考慮“肺結核”轉至我院。

入院體格檢查：體溫38.1 ℃，脈搏 122次/min，呼吸頻率 23次/min，血壓 134/69 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。消瘦貧血貌，體質量指數為14.69；經口氣管插管，呼吸機輔助通氣(吸入氧濃度為35%)，壓力輔助模式[壓力支持水平為16 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)]，潮氣量為400～450 ml，經皮血氧飽和度為98%；全身皮膚散在瘀點瘀斑，左肺呼吸音低，右肺可聞及痰鳴音，余未見異常。

入院當日血常規檢查發現，血紅蛋白(56 g/L)、紅細胞(1.97×1012/L)、紅細胞壓積(17.1%)、血小板(5×109/L)均低于正常值[分別為120～170 g/L和(3.5～5.0)×1012/L、20%～40%、(100～300)×109/L]，中性粒細胞百分比(91.8%)、紅細胞分布寬度(16.5%)均高于正常值(分別為46.5%～76.5%和11.5%～14.5%)，淋巴細胞總數僅為200個/μl，余均正常。血生化顯示：直接膽紅素(8.6 μmol/L)、丙氨酸氨基轉移酶(81 U/L)、天門冬氨酸氨基轉移酶(160 U/L)、全量程超敏C-反應蛋白(71.44 mg/L)均高于正常值(分別為<7.1 μmol/L、9～50 U/L、15～40 U/L、0～3.3 mg/L)，總蛋白(58.2 g/L)、白蛋白(33.5 g/L)、前白蛋白(81 mg/L)均低于正常值(分別為65～85 g/L、40～55 g/L、170～400 mg/L)。凝血功能：凝血酶原時間(16.7 s)、國際標準化比值(1.41)、D-二聚體(21 542 μg/L)均明顯高于正常值(分別為11～13 s、0.8～1.2、0～500 μg/L)。T淋巴細胞亞群檢查：CD16+56+(2.25%)明顯低于正常值(8%～20%)，CD4+(48.56%)略高于正常值(24.5%～48.5%)；免疫球蛋白IgA(3.83 g/L)、IgG (17.0 g/L)均高于正常值(分別為0.68～3.78 g/L、6.9～16.2 g/L)，補體C3(0.55 g/L)低于正常值(0.66～1.30 g/L)。結合省級醫院檢查結果，入院初步診斷：(1)繼發性肺結核，雙肺，涂(未做)，培(未做)，初治；(2)左側毀損肺，呼吸衰竭；(3)重度血小板減少癥，原因待查；(4)消化道出血，原因待查：腸結核？凝血功能障礙？(5)重度貧血；(6)蛋白質-能量營養不良；(7)肝功能異常。予異煙肼(0.3 g)+左氧氟沙星(0.5 g)靜脈滴注(1次/d)抗結核治療，哌拉西林他唑巴坦(4.5 g，3次/d)經驗性抗感染治療，重組人血小板生成素注射液(15 000 U，皮下注射，1次/d)促血小板生成，全腸外營養支持，奧美拉唑注射液(40 mg，靜脈點滴，1次/d)抑酸護胃，復方甘草酸苷(40 ml，靜脈泵入，1次/d)護肝，氨甲環酸氯化鈉注射液(1.0 g，靜脈點滴，1次/d)止血治療，同時輸注紅細胞懸液、血小板和血漿。

1月17日，患者降鈣素原定量值(0.539 μg/L)稍高于正常值(0.5 μg/L)，依據外院支氣管肺泡灌洗液病原微生物宏基因組檢測結果報告(分枝桿菌屬序列數1175，相對豐度92.59%；結核分枝桿菌序列數194，相對豐度15.29%)可進一步明確結核感染，故加用硫酸丁胺卡那霉素注射液(0.4 g，靜脈點滴，1次/d)抗結核治療。考慮血小板減少可能與免疫因素有關，遂加用丙種球蛋白(20 g，1次/d，靜脈點滴)封閉血小板抗體治療6 d。1月18日，實驗室檢查報告：鐵蛋白(1450.0 μg/L)明顯高于正常值(12～150 μg/L)；抗核抗體譜和抗中性粒細胞胞漿抗體系列和抗心磷脂抗體均陰性；血漿魚精蛋白副凝試驗陰性；痰結核分枝桿菌rpob基因快速耐藥及突變檢測結果為結核分枝桿菌復合群陽性、利福平敏感，雙肺繼發性肺結核(初治)診斷明確。1月19日，患者肝功能好轉，遂加用利福平(0.45 g，1次/d，靜脈點滴)和乙胺丁醇片(0.75 g，1次/d，鼻飼)加強抗結核治療。但患者呼吸機參數不高，為進一步評估肺部情況行床邊胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查，提示兩肺感染未改善、左側肺毀損。同時，省級醫院骨髓穿刺液流式細胞術結果也顯示：未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤及高危骨髓增生異常綜合征相關免疫表型異常證據，骨髓涂片細胞學檢查提示造血良好，巨核細胞產板功能欠佳骨髓象，未發現有價值診斷線索。考慮丙種球蛋白已治療3 d，患者血小板極度減少并未見好轉，遂請我院血液科會診，遵醫囑于1月20日再次行骨髓穿刺及活檢、送檢結核病相關檢查及病原微生物宏基因組檢測，以排除骨髓結核及其他感染性疾病。

1月20日17時，患者氣道出血逐漸增多，呼吸急促，氧合指數漸進下降，純氧吸氧下經皮血氧飽和度也僅為70%～80%，腹隆明顯，皮下出現整片瘀斑，血壓下降，予大劑量去甲腎上腺素(2 μg·kg-1·min-1)維持血壓，血乳酸值達到7.0 mmol/L(正常值為0.5～1.7 mmol/L)，患者氧合指數無法維持，予急診行體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療，靜脈-靜脈模式，轉速2500次/min左右，血流量3 L/min，氣流量4.5 L/min。患者無尿，代謝性酸中毒明顯，予ECMO外接連續性血液凈化治療，連續性靜脈-靜脈血液透析濾過模式，局部枸櫞酸抗凝，超濾300～400 ml/h，外周補充鈣劑及碳酸氫鈉針劑；余治療同前。1月21日，患者病情緩解，乳酸值降至2.9 mmol/L，去甲腎上腺素劑量下調至0.6 μg·kg-1·min-1。骨髓液病原微生物宏基因組檢測報告為人類細小病毒B19，序列數為1808，相對豐度為33.28%，未見分枝桿菌和EB病毒；骨髓液結核分枝桿菌rpoB基因快速耐藥及突變檢測為結核分枝桿菌復合群陰性。

1月22日上午，患者突然出現氣道大量出血，血壓再次下降，呼吸機流速變差，腹脹明顯，降鈣素原明顯升高，遂增加去甲腎上腺素劑量，加用卡泊芬凈針[50 mg(首劑70 mg)，靜脈點滴，1次/d]和替考拉寧(400 mg，靜脈點滴1次/d，前3劑2次/d)抗感染治療，并緊急行床邊胸片檢查，示右側胸腔出現氣胸并肺壓縮約50%，予緊急右側胸腔閉式引流，但患者心率、血壓進行性下降，雖經腎上腺素靜推、心臟胸外按壓30 min，患者自主心律未能恢復。1月27日痰結核分枝桿菌培養報告：7 d見分枝桿菌生長。2月1日，骨髓穿刺結果報告：增生尚可的骨髓組織，有核髓細胞約占55%，原幼細胞未見活躍增生，粒系細胞增生一般，中性晚幼粒細胞易見；紅細胞系增生欠活躍，原幼細胞為主；巨核細胞系增生尚可，產血小板功能下降；淋巴細胞、漿細胞、肥大細胞未見明顯異常分布。3月8日，骨髓液結核分枝桿菌培養報告：42 d未見分枝桿菌生長。

討 論

結核分枝桿菌誘導的免疫應答機制及參與因素十分復雜，目前認為T淋巴細胞介導的細胞免疫應答在其感染及發病過程中發揮關鍵作用[3]，表現為反復感染患者的免疫細胞計數有不同程度降低。陸霓虹等[4]研究發現，結核性毀損肺患者的T淋巴細胞計數明顯低于繼發性肺結核患者和健康志愿者。張鋒等[5]還發現重癥結核病患兒的CD3+和CD4+T淋巴細胞的比率均明顯低于普通結核病患兒，與Amaral等[6]認為CD4+T淋巴細胞功能的抑制參與了重癥結核病的發生發展、重癥結核病的發病機制與T淋巴細胞存在密切關系的結論一致。本例患者僅20歲，無任何基礎疾病、慢性病、HIV感染，僅在2019年5月體檢時發現“肺部陰影”，但因無癥狀而未進行診治，直至3個月前出現咳嗽、納差伴消瘦明顯，入院時的淋巴細胞總數僅為200個/μl，較很多艾滋病患者還低，且CD16+56+明顯低于正常值，提示該患者細胞免疫功能已嚴重受損，極易出現機會性感染[7]，認為極有可能與“肺部陰影”致重癥結核性毀損肺的病程進展有關。

細小病毒B19是一種單鏈DNA病毒，屬于細小病毒科紅細胞病毒屬，對人紅系祖細胞有特殊的趨向性，是其天然宿主細胞，可導致純紅細胞再生障礙，骨髓中可見巨大原始紅細胞，這可能與紅細胞及其前體細胞上有較高密度的細小病毒B19細胞受體(即P抗原)有關[8]。雖然約50%和90%以上的感染者可在15歲和老年期檢測到該病毒IgG陽性，但可能因宿主年齡、血液學狀態和免疫狀態不同，細小病毒B19感染的臨床表現程度不一，大多數感染患者為無癥狀或癥狀輕微，臨床檢測及診斷并不多見，目前僅見于免疫功能缺陷患者感染的一些報道。在現有免疫抑制患者感染細小病毒B19的報道中，部分患者可出現貧血、皮疹、關節病、全血細胞減少或血小板減少癥等慢性病毒血癥[9]，甚至器官浸潤性疾病(如心肌炎、肝炎、肺炎、腎小球腎病、血管炎和神經系統疾病等)或噬血細胞綜合征[10]。對于細小病毒B19感染致血小板減少的原因，有研究認為，可能與其產生的非結構蛋白(NS-1蛋白)可免疫介導針對巨核細胞的細胞毒效應和抗血小板抗體的產生有關，但具體機制仍不清楚[11-13]。目前，細小病毒B19感染尚無特效抗病毒藥物，大劑量丙種球蛋白沖擊治療是其主要治療措施，常用劑量為400 mg·kg-1·d-1，療程5～10 d[14]。Heegaard等[15]報道了6例細小病毒B19引起的特發性血小板減少性紫癜，其中，3例兒童接受丙種球蛋白治療后血小板好轉時間分別為10 d、5周和8周。

噬血細胞綜合征又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，是一種死亡率極高的疾病，早期常并發彌散性血管內凝血、肝功能異常等嚴重臨床病癥，如未接受及時治療，患者可在輕度癥狀2～6周后突然出現病情急劇加重，死亡率可達80%[2,16]。但隨著“HLH-1994/2004標準”治療方案的引入，該病總生存率已達到75%以上[17]。噬血細胞綜合征病因復雜，疾病嚴重程度不一，常繼發于各種病毒、細菌、真菌、原蟲等感染，病毒感染是其最常見誘因，尤其是皰疹病毒中的EB病毒[16]，但極少繼發于細小病毒B19感染。又因臨床表現缺乏特異性，極易因誤診、漏診、診斷不明而延誤診治。繼發于感染的噬血細胞綜合征應積極尋找感染源，盡早確診。積極抗感染、大劑量糖皮質激素和免疫球蛋白沖擊治療是其早期治療方案，部分患者病情可得到控制，當病情較為危重時可行血液凈化支持治療；但若效果不佳，可進一步行化療或骨髓移植。

目前，盡管需要重癥監護治療的結核病患者僅占結核病住院總患者數的1%～3%，然而因重癥結核病需機械通氣的患者院內病死率(25.9%～81.0%)明顯高于因其他感染而行機械通氣的患者[18]，因此，ECMO呼吸循環支持技術也得以應用于肺結核所致的呼吸衰竭治療中，且獲得了良好結局，但應用時間明顯長于其他原因的呼吸衰竭患者[18-21]，其相關機制和使用效果還有待進一步研究。

本例患者入院時有發熱、重度貧血、細胞免疫功能缺陷、營養不良、肝功能異常、結核性毀損肺、呼吸衰竭，伴有持續的鼻腔、氣道和消化道出血，重度血小板減少癥，凝血功能異常，提示患者病情危重，自發性出血風險極高，明確血小板極度低下的原因是診治效果的重中之重。結合ADAMTS-13酶活性正常，無溶血性貧血相關表現，可基本排除血栓性血小板減少性紫癜。盡管外院進行了骨髓穿刺液流式細胞術和病原微生物宏基因組檢測，但結果僅支持分枝桿菌感染、排除白血病等原發性血液腫瘤性疾病，未能提供更多的診斷線索。為進一步排除骨髓結核或其他感染性疾病，找尋本例患者重度貧血、血小板減少、凝血功能異常的原因，筆者于入院第4天再次行骨髓穿刺活檢、骨髓液病原微生物宏基因組檢測和結核相關檢查，結果排除了骨髓結核，并提示并發人類細小病毒B19感染。而骨髓穿刺活檢顯示“紅細胞系中以巨大原幼細胞為主，缺乏晚幼紅細胞”的結果則認為是骨髓受到細小病毒B19侵犯的病理改變，是患者出現重度貧血的主要原因。但由于細小病毒B19感染多數臨床表現輕微，也無針對性抗病毒治療藥物，救治過程中并未對該病毒感染進行特殊處置。

對于本例患者血小板持續低下，筆者結合當前臨床資料(發熱、脾大、血細胞減少累及二系以上、鐵蛋白≥500 μg/L)[22]，認為極有可能與細小病毒B19感染繼發噬血細胞綜合征有關。但由于細小病毒B19感染后繼發噬血細胞綜合征臨床少見，醫者在救治過程中對這一嚴重并發癥認識不足，未能早期依據患者相關臨床表現及時送檢外周血自然殺傷細胞活性和血清可溶性CD25水平以排查噬血細胞綜合征，但筆者針對患者病情在抗結核、抗感染、輸注紅細胞懸液及血小板和血漿等對癥治療的基礎上，及時使用了大劑量免疫球蛋白沖擊治療和血液凈化支持治療，符合細小病毒B19感染和噬血細胞綜合征的治療方案，并在患者呼吸衰竭進一步加重后及時應用ECMO呼吸循環支持技術，使患者病情得以緩解，為患者精準治療爭取到了時間。但由于患者為重癥肺結核及左側肺毀損，已存在呼吸衰竭，并伴有極高的出血危險，在右側肺突然出現氣胸導致肺功能基本喪失，在血小板依舊明顯低下、凝血功能未能改善的情況下，患者最終因難以糾正的呼吸衰竭、氣道和消化道大量出血而死亡，但這也可能與噬血細胞綜合征致病情快速惡化、ECMO呼吸循環支持技術引起肺出血導致不可逆的肺損傷[23]有關。

綜上所述，對于結核性毀損肺并發血小板明顯減少的患者，須積極尋找血小板減少原因，對于同時出現細胞免疫功能抑制的患者，應考慮是否并發了機會性感染，骨髓液病原微生物宏基因組檢測可以在早期診斷上提供幫助。對于并發機會性感染的結核性毀損肺患者，當出現難以糾正的原因不明的血小板減少癥時，應高度警惕噬血細胞綜合征，盡快送檢相關檢查及多次復查骨髓穿刺查找噬血細胞，以盡早診治。而對于本例后期因呼吸衰竭而行ECMO呼吸循環支持技術治療，雖屬個案報道，但對其進行經驗總結，可為重癥結核病的救治提供臨床診療指導。