2019—2020年山西省臨汾市結核病分子生物學核酸檢測技術應用情況分析

范月玲 王春蒲 高建偉 鄧俊平 宋宏 馮苗 商亞麗 李清桃 張重輝 張彥萍 李仁忠

我國《“十三五”全國結核病防治規劃》[1]及《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》[2]均明確要求推廣結核病新診斷技術，最大限度發現患者，使肺結核患者病原學陽性率達到50%。山西省臨汾市面臨肺結核發現水平低、肺結核病原學陽性率和耐藥肺結核發現率低等重大挑戰。2018年，臨汾市全市人口448.15萬，肺結核報告發病率為35.4/10萬；其所轄的大寧縣及永和縣曾是國家級貧困縣，人口分別為6.68萬和6.58萬，肺結核報告發病率(分別為46.4/10萬和45.3/10萬)，均高于全市平均水平(35.4/10萬)及全省平均水平(32.6/10萬)。

臨汾市第三人民醫院為臨汾市市級結核病定點醫院，也是市政府所在地堯都區的結核病定點醫院，承擔全市耐藥結核病診治、堯都區結核病診治的職責。臨汾市所轄的17個縣(區、市)中，距離臨汾市第三人民醫院最近的為襄汾縣和洪洞縣，均為23公里。實施“探索提高貧困地區肺結核發現”項目的永和縣距離最遠，為110公里；大寧縣距離為81公里。2019年1月，大寧縣及永和縣開始實施“探索提高貧困地區肺結核發現”項目。本研究旨在通過對2019—2020年臨汾市及大寧縣、永和縣肺結核患者、病原學陽性肺結核患者及利福平耐藥肺結核患者登記變化情況等進行分析，為優化臨汾市結核病防控策略提供科學依據。

資料和方法

一、資料來源

2018—2020年《中國疾病預防控制信息系統》及其子系統《結核病管理信息系統》和“探索提高貧困地區肺結核發現”項目月報表。

二、研究方法

1.從《中國疾病預防控制信息系統》中導出臨汾市各縣區人口數、肺結核報告發病率等數據；從《結核病管理信息系統》中導出2018—2020年臨汾市、大寧縣、永和縣分年度肺結核患者發現和藥物敏感(簡稱“藥敏”)篩查等數據；匯總2019—2020年臨汾市“探索提高貧困地區肺結核發現”月報表數據。以2018年數據為基線，對臨汾市、大寧縣、永和縣2019—2020年的患者發現情況等觀察數據進行比較分析(注：本文肺結核數據中不包括結核性胸膜炎患者)。

2.根據“探索提高貧困地區肺結核發現”項目實施方案，設計了訪談提綱，與大寧縣及永和縣衛生健康和體育局、定點醫院門診及實驗室工作人員、縣疾病預防控制中心相關人員，以及肺結核患者就縣醫院開展結核病分子診斷、患者去臨汾市第三人民醫院就診是否增加患者經濟負擔等問題進行了小組訪談。

三、診斷流程

1.項目縣診斷流程：對大寧縣及永和縣存在肺結核可疑癥狀者進行痰涂片檢查，同時送痰標本至臨汾市第三人民醫院進行GeneXpert MTB/RIF(簡稱“Xpert”)檢測；就診于臨汾市第三人民醫院的肺結核可疑癥狀者同時開展痰涂片和Xpert檢測。對檢測為利福平耐藥/Xpert檢測陽性患者進行痰培養檢查，然后再進行其他藥物的藥敏篩查和耐多藥診斷。Xpert檢測試劑由項目提供，患者免費進行檢測。

2.非項目縣診斷流程：對存在肺結核可疑癥狀者先進行痰涂片檢查，涂片陰性者進行環介導等溫擴增或交叉引物分子檢測，對分子檢測陽性標本進行培養，培養陽性菌株送臨汾市第三人民醫院進行耐藥性檢測。

四、統計學處理

使用Excel 2010軟件建立數據庫并進行數據錄入，采用SPSS 22.0軟件進行數據分析處理。計數資料以“百分率(%)”描述，采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗進行比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

2018年，臨汾市全市人口為448.15萬，肺結核報告發病率為35.4/10萬，大寧縣(46.4/10萬)和永和縣(45.3/10萬)肺結核報告發病率高于全市平均水平。從2016年起，省衛生健康委員會陸續為各縣配備了結核病分子診斷設備，分別為8臺環介導等溫擴增儀器、9臺交叉引物儀器，同時為市級配備了熔解曲線檢測設備，用于耐藥結核病的快速診斷。2019年為完成“探索提高貧困地區肺結核發現”項目目標，為市級配備了Xpert檢驗設備。見表1。

表1 2018年臨汾市肺結核報告及實驗室配備情況

二、肺結核患者發現情況

2018—2020年臨汾市共登記肺結核患者4094例，病原學陽性患者1570例，病原學陽性率為38.3%。各年度縣級、市級及合計發現的肺結核患者中，病原學陽性率均呈逐年上升趨勢，差異均有統計學意義。見表2。

表2 2018—2020年臨汾市肺結核患者發現情況

2018—2020年各年度發現的肺結核患者中，由市級(臨汾市第三人民醫院)診斷的肺結核患者比例、病原學陽性患者比例逐年升高。到2020年，市級診斷的肺結核患者、病原學陽性患者比例分別為53.4%和59.2%；17個縣區中，除大寧縣及永和縣外，浮山、洪洞、安澤、翼城縣的活動性肺結核患者中，超過50%的患者為市級診斷，浮山、洪洞、安澤、翼城、襄汾縣的病原學陽性患者中，超過50%的患者為市級診斷。見表3。

表3 臨汾市各縣(區、市)2018—2020年發現的肺結核患者中市級診斷情況

三、病原學陽性患者藥敏篩查及利福平耐藥患者發現情況

表4 2018—2020年臨汾市藥敏篩查情況

表5 臨汾市各縣(區、市)2018—2020年藥敏篩查情況

四、大寧縣及永和縣初診患者情況及與相關人員訪談結果

表6 大寧縣及永和縣2018—2020年初診患者就診情況

2.患者發現情況：2018—2020年，大寧縣及永和縣共發現肺結核患者167例，其中82例為市級診斷，市級診斷比例為49.1%。發現63例病原學陽性患者，病原學陽性率為37.7%，其中41例為市級診斷，市級診斷比例為65.1%。2018—2020年病原學陽性率差異有統計學意義(χ2=170.407，P=0.000)。大寧縣發現的患者中，肺結核患者、病原學陽性患者市級診斷比例均高于永和縣。2018—2020年對病原學陽性患者進行藥敏篩查，大寧縣進行藥敏檢測的32例患者中未發現利福平耐藥患者，永和縣進行藥敏檢測的19例患者發現4例利福平耐藥患者。大寧縣及永和縣肺結核患者發現、藥敏篩查情況分別見表3、表5和表7。

表7 大寧縣及永和縣2018—2020年肺結核患者發現情況

3.與相關人員訪談結果：根據項目實施方案，國家級和省級項目管理人員于2020年與大寧縣及永和縣衛生健康和體育局、定點醫院門診及實驗室工作人員(10名)、縣疾病預防控制中心相關人員(10名)、肺結核患者(20例)就縣醫院開展結核病分子診斷、患者去臨汾市第三人民醫院就診是否增加患者經濟負擔等問題進行了訪談。結果顯示：(1)大寧縣及永和縣均配備了環介導等溫擴增技術設備，試劑由省級統一配發，由于經費有限，試劑不能滿足需求，縣級又無結核病配套經費，不能自行購買試劑，分子診斷設備不能常規開展工作。(2)85.0%(17/20)的受訪肺結核患者認為市級醫院診療水平高，愿意去臨汾市第三人民醫院就診，雖然去市級就診會增加經濟負擔，但能承受。(3)40名受訪人員中，75.0%(30/40)認為送菌株或痰標本去臨汾市第三人民醫院是可行的，但醫院門診醫師和實驗室人員擔心醫院人員不足，影響標本運送；8例患者擔心標本運送不及時，影響診斷。

討 論

2018年10月，中國疾病預防控制中心聯合強生戰略合作伙伴在江西、陜西和山西實施了“探索提高貧困地區肺結核發現”項目，旨在通過實施一系列項目活動[3]，提高經濟欠發達地區肺結核患者發現水平。臨汾市及大寧縣、永和縣參與該項目，并于2019年1月正式實施。根據項目實施方案，在臨汾市第三人民醫院及大寧縣、永和縣對疑似患者同時開展痰涂片、痰培養、分子生物學診斷技術，以提高病原學診斷陽性率。

本研究對臨汾市及大寧縣、永和縣項目實施前的2018年與項目實施期間的2019—2020年肺結核患者發現、藥敏篩查等情況進行比較和分析，結果顯示臨汾市、大寧縣、永和縣2018—2020年病原學陽性率、藥敏篩查率均呈逐年上升趨勢，且差異均有統計學意義。一方面是由于項目流程加強了病原學陽性患者的發現；另一方面可能是臨汾市第三人民醫院使用Xpert診斷技術后，病原學陽性率、藥敏篩查率均得到提升，與路麗蘋等[4]和劉靜等[5]的研究結果基本一致。

研究還發現，2018—2020年在17個縣區中，除項目縣(大寧縣及永和縣)因按項目要求定期將患者標本送市級診斷外，浮山、洪洞、安澤、翼城縣的肺結核患者、病原學陽性患者超過50%為市級診斷，且距離臨汾市第三人民醫院越近，病原學陽性患者為市級醫院診斷的比例越高。此結果與《“十三五”全國結核病防治規劃》中，加強結核病防治服務體系建設、推進結核病分級診療和患者健康管理服務等方面的要求[1]，以及“基本實現普通肺結核患者診治不出縣”[6]的分級診療要求并不相符。這是由于目前的醫療保障體系中，普通肺結核門診報銷比例低，有些地方雖然納入門診特定病和門診慢性病報銷范圍，但實施過程中不盡如人意，加之患者對當地診療水平不信任，造成患者越級就診的現狀[7]。

對項目縣相關人員的訪談結果顯示，縣級雖然配備了分子診斷設備，但因試劑由省級每年一次性免費供應，試劑使用量申請不好掌握，多了擔心過期，少了擔心不夠用，且患者不愿在當地就診，分子生物學診斷設備不能正常使用。另一方面，大多數受訪者認為患者就診于市級醫院雖然增加了經濟負擔，但可以承受。因此，將患者標本送至市級醫院也不失為一種減輕患者經濟負擔的解決方案，標本運輸費用從中央補助地方結核病防治項目經費中支出。

綜合以上結果，臨汾市第三人民醫院為大寧縣和永和縣提供了全面的結核病分子生物學檢測服務，同時也為其他縣提供了部分服務。如果在項目現有實施方案的基礎上，繼續優化或完善診療流程，各縣區在當地采集合格痰標本及時統一送至臨汾市第三人民醫院進行檢測，利用現有市、縣結核病防控網絡，及時將檢測結果通知各縣區，這樣做既可以減輕結核病患者經濟負擔、方便普通肺結核患者及時得到診斷和治療，達到普通患者診治不出縣的目的，同時還可以緩解縣區結核病實驗室人員少的壓力；又可以利用有限的資源集中精力打造生物安全要求高、實驗室建設和檢測設備投入高和技術要求高的高水準實驗室；并通過集中檢測保證檢測質量和提高儀器的使用效率[8]，從而及時發現病原學陽性患者并進行藥敏篩查，達到精準診斷和治療的目的。這不失為解決目前肺結核病原學陽性率低、藥敏篩查率低的一種對策。

2020年肺結核患者發現減少，這可能與2020年新型冠狀病毒肺炎的流行有關。新型冠狀病毒肺炎流行期間，全省85%的結核病定點醫院被定為新型冠狀病毒肺炎診治單位，結核病可疑癥狀者到醫院就診被限制，導致就診比例下降，這與世界衛生組織報告的“2020年個別國家結核病診斷和治療總數下降”的結果一致。本研究中永和縣發現的利福平耐藥肺結核患者例數高于大寧縣，原因還有待進一步探索。此外，臨汾市使用Xpert分子生物學檢測技術時間較短，有關工作流程還需進一步完善，其效果有待繼續觀察。