腎上腺結核致Addison病并發腎上腺危象一例

沈燕如 曹景新 李磊

Addison病(Addison’s disease，AD)是一種由腎上腺皮質功能障礙引起的全身性疾病。AD屬于罕見病，歐洲地區患病率為14～22/10萬，男女比例相同[1-2]。在歐洲，自身免疫紊亂是AD的主要病因，占所有患者的75%～90%，結核病占10%～15%，其他罕見病因只占5%[3-4]。在日本，AD患病率為0.5/10萬，其中37%是由結核分枝桿菌感染引起的[5]。AD的特點是腎上腺受損，導致皮質醇、醛固酮和雄性激素分泌不足。典型的臨床癥狀包括疲勞、體質量減輕、食欲減退、喜高鈉飲食、惡心、嘔吐、腹瀉或反復腹痛，且大多數患者都有低血壓和體位性眩暈。另外，幾乎所有AD患者都會出現皮膚和(或)黏膜色素沉著，但色素沉著的程度各不相同[6]。AD治療主要以類固醇激素替代治療為主，AD和結核病的聯合治療存在挑戰，因為利福平可加速類固醇激素的代謝，該作用會導致類固醇激素血藥濃度不足。國內外鮮見結核病致AD治療中類固醇激素劑量調整的研究。本研究報告1例由腎上腺結核引起的AD，并發腎上腺危象和活動性肺結核，通過對該病例的總結報道，為類固醇激素和抗結核藥物相互作用造成的治療困難提供參考。

臨床資料

患者，女，38歲，藏族，因“反復惡心、嘔吐、上腹痛20余天”，于2019年8月26日就診于西藏大學附屬阜康醫院消化內科。患者25 d前無明顯誘因反復出現惡心、嘔吐、上腹絞痛，多于餐后立即出現，嘔吐5～6次/d，嘔吐物為胃內容物。近1年來有頭暈、乏力、納差癥狀，體質量下降6 kg。既往身體狀況一般，無發熱、盜汗、咳嗽、咳痰癥狀，否認結核病史及接觸史。體格檢查：體溫35.6 ℃，脈搏104次/min，呼吸頻率28次/min，血氧飽和度85%，血壓82/48 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，隨機血糖2.7 mmol/L(正常值范圍2.8～11.1 mmol/L)，體毛稀疏，皮膚、嘴唇及口腔黏膜色素沉著。上腹部壓痛，無反跳痛，腸鳴音降低(3次/min)。心臟、呼吸和神經系統檢查未見異常。四肢冰冷，毛細血管充盈時間延長，雙下肢輕度水腫。

患者入院后進行相關檢查，血紅蛋白114 g/L(正常值范圍120～170 g/L)，紅細胞形態正常，白細胞計數3.87×109/L(正常值范圍4×109～10×109/L)，血紅細胞沉降率38 mm/1 h(正常值范圍0～20 mm/1 h)。電解質：鈉120 mmol/L(正常值范圍137～147 mmol/L)，鉀4.8 mmol/L(正常值范圍3.5～5.3 mmol/L)，鈣1.21 mmol/L(正常值范圍1.1～1.34 mmol/L)。血清肌酐30 μmol/L(正常值范圍45～84 μmol/L)，尿素1.9 mmol/L(正常值范圍1.7～8.3 mmol/L)，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)1.56(正常值范圍0.8～1.2)。甲狀腺功能三項、甲狀旁腺激素和肝功能均無異常。動脈血氣分析提示代謝性酸中毒，酸堿度7.31，二氧化碳分壓22 mm Hg，氧分壓151 mm Hg，全血剩余堿13.4 mmol/L，實測碳酸氫根11.1 mmol/L。心電圖顯示竇性心動過速。

根據病史、體格檢查和輔助檢查，考慮患者為腎上腺皮質功能減退癥并發腎上腺危象，立即給予靜脈滴注氫化可的松200 mg/d、等滲鹽水和5%葡萄糖治療。當天患者血壓、血糖恢復正常，惡心、嘔吐癥狀減輕。

積極治療同時進一步完善檢查明確病因，查清晨血清皮質醇0.52 μg/dl(正常值范圍6.2～19.4 μg/dl)，促腎上腺皮質激素844 pg/ml(正常值范圍0～46 pg/ml)。抗核抗體、類風濕因子、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV均為陰性。胸部CT掃描顯示雙肺有多發結節狀、斑片狀高密度影。腹部CT掃描顯示雙側腎上腺腫大伴鈣化，靜脈注射造影劑后呈不規則強化，腹膜后可見多發腫大淋巴結(圖1～6)。患者拒絕腎上腺穿刺活檢。病因考慮為肺結核、腎上腺結核致AD，將患者轉移至隔離室隔離治療，并完善結核病原學相關檢查。多次查痰涂片，至第4次痰涂片抗酸染色陽性，痰培養陰性，結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性(排除非結核分枝桿菌感染)。

圖1～6 患者，女，38歲。圖1～2 CT掃描顯示雙肺多發結節狀、小斑片狀高密度影；圖3～5 雙側腎上腺可見不規則團塊影，右側大小約15 mm×36 mm，左側大小約38 mm×21 mm，密度不均勻，內見結節狀鈣化影，動脈期雙側腎上腺病變呈條片狀、分隔狀強化；圖6 腹膜后多發腫大淋巴結，靜脈注射造影劑后可見明顯強化

最終患者診斷為腎上腺結核并發AD，并發腎上腺危象和活動性肺結核，靜脈滴注氫化可的松、等滲鹽水等對癥治療3 d后患者惡心、嘔吐、全身不適、低鈉血癥、低血壓等癥狀明顯改善。后被轉移至傳染病醫院專科治療，開始應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇抗結核方案。由于利福平和類固醇激素的相互作用，氫化可的松片的劑量增加到50 mg/d，分為早晚2次口服。經過2個月的治療，患者上述癥狀得到緩解。外院CT掃描顯示肺結節縮小，腹膜后淋巴結變小，雙側腎上腺縮小。患者繼續服用抗結核藥物10個月，期間氫化可的松片維持在50 mg/d。2020年9月復查肺結節消失，痰涂片陰轉，停用抗結核藥物，給予氫化可的松片20 mg/d長期替代治療，隨訪至2021年7月，患者未再出現上述消化系統癥狀。

討 論

目前，發達國家大約有75%～90%的AD是由自身免疫紊亂引起的[3-4]。發展中國家與此不同，AD主要病因是結核病[7]。結核分枝桿菌是通過血液傳播到腎上腺，在尸檢中發現6%的活動性肺結核患者并發腎上腺結核[8]。與結核病相關的AD主要發生于老年男性，首次感染多年后可能出現明顯的臨床表現，但高達12%的腎上腺結核患者為無癥狀感染[9]。對于患者，只有超過90%的腎上腺被破壞時，AD相關臨床癥狀才會變得明顯。與此同時，當AD發展出現臨床表現時，大多數為非活動性肺結核。因此，類似本病例腎上腺結核并發AD及活動性肺結核相對較少見。大多數活動期或新獲得性(<2年)腎上腺結核患者雙側腎上腺呈現增大、鈣化和萎縮是慢性感染或非活動性肺結核的典型表現[6,10-11]。與結核相關的AD的診斷依據是既往結核病感染史和(或)胸部X線攝片出現典型結核征象，腎上腺腫大伴鈣化，且有感染結核分枝桿菌的證據。西藏是結核病高發地區之一，本例患者雖否認結核病接觸史，但是CT掃描可見雙肺結節狀、小斑片狀高密度影，腎上腺腫大伴鈣化，T-SPOT.TB陽性，痰涂片抗酸染色陽性，符合肺結核及腎上腺結核的診斷。

腎上腺危象指有低血壓、嚴重乏力、暈厥、腹部癥狀(腹痛、惡心、嘔吐)和實驗室檢測項目(低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖、高鈣血癥)異常需要緊急治療的情況。相關研究顯示，AD患者發生腎上腺危象為每年5.2～8.3次/100例，腎上腺危象死亡率為每年0.5/100例[12-13]。腎上腺危象是AD急劇加重的可危及生命的表現，通常是未確診AD的首發癥狀。腎上腺危象患者雖然存在全身不適，但因無特異性體征和癥狀，易被誤診、漏診而導致延誤治療。對此，最重要的解決辦法是對疑似腎上腺危象的患者及時檢查并治療[14]。對疑似腎上腺危象的患者，立即抽取血樣進行血清皮質醇和促腎上腺皮質激素檢測，同時開始進行相應的緊急治療，一旦治療有效，也可以反饋確認腎上腺危象的診斷。本例患者主訴為惡心、嘔吐及腹痛，伴有納差、乏力，入院查體顯示皮膚、嘴唇及口腔黏膜色素沉著，低血壓，低血糖，檢驗項目提示重度低鈉血癥，血清皮質醇明顯下降，促腎上腺皮質激素明顯升高，符合AD伴腎上腺危象診斷。

歐洲內分泌學會發布的《原發性腎上腺功能不全的診斷和治療臨床實踐指南》(以下簡稱“歐洲指南”)[13]提出，腎上腺危象的緊急治療包括立即靜脈注射氫化可的松100 mg，或肌內注射氫化可的松100 mg等。隨后，每24 h靜脈注射200 mg氫化可的松，或每6 h靜脈/肌內注射50 mg氫化可的松。同時，應用等滲鹽水開始補液，在第1小時內快速靜脈輸注1L等滲鹽水或5%葡萄糖，后續根據患者需要可持續靜脈輸注等滲鹽水(一般在24 h內輸注4～6 L)。如果患者出現低血糖，還需要進行靜脈輸注葡萄糖等。另外，治療期間應密切監測患者的生命體征，定期復查電解質，若患者癥狀減輕并穩定，氫化可的松可以在24～72 h內逐漸減少劑量[15]。歐洲指南建議，AD患者可口服氫化可的松15～25 mg/d，或醋酸可的松20～35 mg/d替代治療[13]。與此同時，藥物劑量可以分3次口服，最高劑量在早上醒來時服用，4～6 h后服用較小劑量，在17:00左右服用更小劑量，3種劑量的制定由主治醫師參考患者血清皮質醇波動情況給予個體化調整。此外，建議進行臨床評估(包括體質量、體位血壓、能量水平和糖皮質激素過量的明顯跡象)以監測糖皮質激素替代治療。

AD和結核病的聯合治療存在挑戰，因為利福平是細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)系統的強誘導劑，并且參與腎上腺皮質激素的新陳代謝。利福平通過在基因表達水平誘導CYP3A4縮短類固醇激素的半衰期，從而起到加速類固醇激素的代謝作用。這種相互作用會導致氫化可的松血藥濃度不足，甚至出現腎上腺危象。國內外均有文獻報道利福平導致結核病患者發生腎上腺功能不全的情況[16-17]。日本內分泌學會發布的《腎上腺功能不全(包括腎上腺危象)的診斷和治療臨床實踐指南》建議氫化可的松的劑量應該是原來的2～3倍，但無具體的用藥建議[18]。本例患者在抗結核治療開始時，將患者氫化可的松的口服劑量增加了一倍，患者全身癥狀逐漸緩解，未出現腎上腺功能不全的表現。患者抗結核治療療程結束后，氫化可的松調整至常規劑量口服替代治療，病情穩定。

綜上所述，AD典型癥狀為疲勞、體質量減輕、食欲減退、喜高鈉飲食、惡心、嘔吐、腹瀉或反復腹痛，且多伴有低血壓，絕大多數患者有皮膚和(或)黏膜色素沉著。但由于上述癥狀為非特異性，故AD易被漏診、誤診。另外，鑒于腎上腺危象可能是AD的首發癥狀，需引起臨床醫師的警惕并盡早給予類固醇激素替代治療。同時，AD和結核病的聯合治療存在挑戰，利福平會加速氫化可的松的代謝，故建議在抗結核治療時，應適當增加氫化可的松的劑量。另外，非AD患者在進行抗結核治療時亦需注意監測皮質醇水平，警惕出現腎上腺功能不全。