腹膜透析置管患者預防性應用抗生素的研究進展

路國賢，劉 宇，劉孜卓

(1. 天津中醫藥大學第二附屬醫院 a.內分泌科；b.腎病科，天津 300250；2.天津醫科大學總醫院 急診醫學科，天津 300052)

腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)是終末期腎病的主要替代治療之一，該方法提出于上世紀七十年代末并很快普及臨床應用[1]。相較于血液透析，PD有其獨特的優勢：保護殘存腎功能、提高生存率、生活相對自由、生存質量高[2-3]。有研究報道，目前全球約有超過20萬患者需要血液凈化治療，其中血液透析患者占比約80%，PD患者遠低于應有的數量[4]。臨床上常采用外科直視下PD置管術，選取恥骨聯合上方 9～13 cm左側或右側旁正中切口。其屬于Ⅰ類(清潔)切口，原則上一般不預防性使用抗生素。但是，部分患者免疫功能低下、一般情況差，手術相關感染風險增加，即使是無菌手術，仍存在發生腹膜炎的風險。新置PD導管相關感染是早期PD失敗的主要原因之一，相關感染主要包括腹膜炎、導管出口部位感染和隧道感染[5-6]。但是，圍手術期預防性使用抗生素的必要性仍存在爭議，對于抗生素用藥方案、用藥時機及途徑尚未達成共識。本文通過綜述PD置管患者預防性應用抗生素的研究進展，旨在為臨床治療提供理論依據。

1 PD置管相關感染的病理生理

PD置管相關感染可嚴重降低PD效能，增加病死率。PD相關感染的影響因素包括金黃色葡萄球菌、高齡、肥胖、抑郁、糖尿病、心血管疾病、導管連接是否規范及導管出口部位感染(exit site infection，ESI)[7]。有研究報道，PD相關感染的影響因素還包括患者免疫狀態、年齡、性別、操作者無菌觀念及操作技術、受教育程度、所處環境及致病菌變化等[8-9]。一般認為，細菌于更換置換液時經PD導管進入腹腔最常見，其次是經PD導管出口處和隧道進入腹腔，第三是經腸壁、腸道及血源性腹膜炎進入腹腔[10]。

PD置管患者常有腹膜炎、ESI及隧道感染，也有可能存在復合部位感染。腹膜炎能引起腹膜功能的急性暫時性變化和慢性長久性改變。急性暫時性變化包含腹腔炎癥細胞浸潤、蛋白質丟失增多、血管源性溶質轉運增加及超濾功能降低。而慢性長久性改變則包括腹膜結構和功能的一系列變化，如腹膜間皮細胞受損、膠原沉積、腹膜纖維化及失超濾等。其機制十分復雜，至今仍未完全清楚。腹膜炎可造成PD失敗，一旦發生應立即經恰當途徑給予有效抗生素，控制炎癥反應，保護腹膜功能。

2 致病菌和抗生素選擇

有國內研究報道，革蘭陽性菌是PD相關性腹膜炎最常見的致病菌，當中又以凝固酶陰性葡萄球菌最為多見，其次是革蘭陰性菌，其中以大腸桿菌陽性率最高[11]。國外研究報道，革蘭陽性菌所占的比例高達61%～63%[12]。真菌性腹膜炎相對少見，國外某透析中心真菌性腹膜炎的發病率為3%～6%，死亡率達 20%～30%，是PD的致命性并發癥[12]。

應用抗生素的目的是降低手術部位及手術切口組織細菌聚集濃度至低于感染的必要水平(每克組織105～106個細菌)。抗生素的應用可導致胃腸道反應、過敏反應、代謝性腦病及細菌耐藥，并增加患者經濟負擔[4]。國際腹膜透析學會(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)發表的PD相關性腹膜炎治療指南提出，腹膜炎的經驗性用藥不應以革蘭染色的結果為依據，而必須同時覆蓋絕大多數革蘭陽性和革蘭陰性菌。相對普遍的經驗性起始治療是，革蘭陰性菌選擇三代頭孢菌素或氨基糖苷類抗生素，革蘭陽性菌選擇一代頭孢菌素或萬古霉素[13]。必要時根據細菌培養和藥敏結果，調整抗生素的種類和用法。

ISPD 指南推薦選用萬古霉素作為預防性抗生素，但應權衡利弊，充分考慮耐藥菌的出現。澳大利亞指南(Caring for Australians with Renal Impairment, CARI)指出，抗生素的選用應該覆蓋可能的致病菌，而不是根據抗生素本身療效的強弱[15]。盡管國內多數透析中心發現頭孢唑啉耐藥率達30%以上[11]，但頭孢唑啉能迅速達到有效抗菌濃度，且能維持較長時間的抑菌濃度，可有效預防腹膜炎發生。頭孢唑林給藥方式是靜脈推注或者在術前15～60分鐘內快速靜脈滴注，而萬古霉素或慶大霉素需要在術前1～2小時緩慢靜脈滴注1小時[15]。

筆者認為是否應用抗生素和抗生素的選擇應平衡收益(降低感染發生率)和風險(藥物毒性、過敏反應、耐藥菌的出現及超級感染)。推薦使用手術風險分級標準(NNIS)進行評估，當評分≥1時應預防性應用抗生素[16]。該標準包含3個方面，分別為手術分級(手術切口分級及感染風險0～Ⅳ類)、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、手術持續時間(超過標準時間的75%為1分)。有觀點認為，PD置管術切口屬于Ⅰ類(清潔)切口，手術時間短，不推薦應用抗生素。但PD置管術的ASA分級多為3級或4級，且PD導管屬于異體材料，置入腹腔可增加感染機會。故臨床更傾向于將PD置管術歸為留置異物的清潔手術，預防性使用抗生素是合理的選擇。

3 預防性應用抗生素能減少PD置管后相關感染的發生

術前應用抗生素能減少PD置管后感染，但抗菌藥物對不同部位感染的治療效果有顯著差異[4]。一項納入2 716例患者隨機對照試驗(RCT)研究發現，與安慰劑相比，莫匹羅星鼻內給藥對金黃色葡萄球菌具有顯著殺菌作用，可減少PD導管的ESI和隧道感染，但不會降低腹膜炎的發生率[7]。此外，該研究還發現，術前抗生素靜脈給藥可降低早期腹膜炎的發生率，但并未影響導管ESI或隧道感染。這說明腹膜炎、ESI及隧道感染是相互獨立的結果，對不同的抗生素治療有不同的反應[17]。

一項薈萃分析顯示，與頭孢唑林比較，術前和圍手術期靜脈應用萬古霉素可降低腹膜炎的發生風險，但對PD導管置入后14天內ESI或隧道感染沒有影響[7]。真菌性腹膜炎感染多是在患者口服或靜脈應用抗生素后引起的念珠菌感染所致，口服制霉菌素或氟康唑治療有效。據一項前瞻性RCT研究報道， 27例PD患者置管術后應用單次劑量慶大霉素1.5 mg/kg，28天后觀察感染情況，同空白對照組比較，慶大霉素組ESI、腹膜炎、總體感染發生率均顯著下降[18]。另一項前瞻性RCT研究納入PD患者19例，術前0.5～2小時靜脈應用頭孢呋辛1.5 g，給予透析液1 000 ml后追加頭孢呋辛250 mg，觀察10天，同空白對照組比較，頭孢呋辛組PD引流液無微生物生長，對照組約30%的PD引流液培養出微生物[19]。Gadallah等[20]研究顯示，預防性抗生素能顯著降低術后早期腹膜炎的發生風險，且萬古霉素優于頭孢唑林。而有研究發現，雖然預防性應用抗生素較空白組能顯著降低早期腹膜炎發生風險，但并不降低ESI與隧道感染的風險[21]。

雖然頭孢呋辛也可降低腹膜炎的發生，但筆者對給予負荷量后于透析液中追加給藥的方式并不推薦。理由是，頭孢菌素類抗生素為時間依賴性抗生素，殺菌效果取決于細菌的暴露時間，且有較長時間的抗菌藥物后效應，應維持盡可能長的給藥時間。在透析液中追加抗生素可導致藥物濃度稀釋，且腹腔內給藥屬于局部用藥，長時間應用易誘導并產生耐藥，可造成多重耐藥菌或非發酵菌的感染。

相反，有研究認為預防性應用抗生素治療無效。Lye等[22]在一項納入3 366例PD患者的RCT研究發現，于PD置管前30分鐘靜脈單次應用頭孢唑林500 mg和慶大霉素80 mg，隨訪3個月，結果同空白對照組比較，實驗組ESI和腹膜炎發生率并無差異。但是，近年來陰性結果的臨床研究幾無報道。

4 我國該研究現狀

在我國關于PD置管術預防性應用抗生素的相關報道并不多見。陳崴[23]等在一項前瞻性RCT研究中發現，實驗組PD置管術前30分鐘單次靜脈應用頭孢曲松1 g，對照組在術后3天內于透析液中應用頭孢唑啉0.25 g/L，術后即行PD，結果兩組患者術后10天都沒有發生手術切口感染、隧道感染或腹膜炎。鄭佳麒等[24]研究發現，術后3天每天應用抗生素組術后14天內感染發生率最低。而劉紅梅等[25]研究發現，PD置管術后頭孢唑啉1 g封管和空白對照組比較，腹膜炎發生率無差異。國內雖有前瞻性研究，但是觀察組和對照組都預防性應用了抗生素，僅說明了抗生素間的差異性，尚未有預防性應用抗生素與空白對照組之間比較的RCT研究發表。

綜上所述，PD置管術前靜脈給予單次劑量的預防性抗生素可降低術后早期腹膜炎、ESI及隧道感染的發生風險。ISPD指南、UK指南及CARI指南也均推薦PD置管術前預防性應用抗生素[26-27]。不足的是，這些研究中僅有一項是大樣本研究(納入患者221例)，但觀察時間過短。在國內的研究中，觀察組和對照組都應用了抗生素，只是給藥品種和方式不同。未來，我們需要更多設計合理的大樣本RCT研究來明確PD置管患者預防性應用抗生素的益處。