白血病合并感染患者細菌分布、耐藥情況及死亡危險因素分析

沈子園，康海全，桑 威，閆冬梅

(1.徐州醫科大學公共衛生學院 流行病與衛生統計學系，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫科大學附屬醫院 a.檢驗科; b.血液科, 江蘇 徐州 221002)

白血病是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，根據白血病細胞的成熟程度和自然病程可分為急性白血病和慢性白血病。慢性白血病起病緩慢，患者可能會出現乏力、疲倦、面色蒼白、盜汗、淋巴結和脾臟腫大等表現；急性白血病可能會出現貧血、發熱和感染等表現[1]。白血病本身及治療(化學治療)均可造成正常白細胞減少，尤其是中性粒細胞，使患者易發生嚴重的感染，增加死亡風險，同時增加醫務人員工作量，給患者及社會造成重大的經濟負擔[2]。我國白血病發病率為2.76/10萬，在惡性腫瘤死亡率中居第6位(男性)和第8位(女性)[3]。本研究旨在探討白血病合并感染患者細菌分布、耐藥情況及死亡危險因素分析。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2015年1月-2019年12月于徐州醫科大學附屬醫院住院治療的白血病合并感染患者168例，男性84例，女性84例，中位年齡48歲。患者均經骨髓細胞學和白血病免疫分型或融合基因檢測確診為相應的白血病類型[4]。根據發熱、畏寒、咳嗽、咳痰、乏力等臨床癥狀，進行血常規、影像學和病原學檢查。細菌培養是判斷細菌感染的金標準，而真菌G實驗和GM實驗陽性可以提示真菌感染。此外，所有患者均接受常規的化學治療，包括DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)、IA(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)、VDCP(長春新堿柔紅霉素、環磷酰胺、強的松)、FCR(利妥昔單抗聯合氟達拉濱、環磷酰胺)等治療方案。

1.2培養與鑒定 標本培養和接種參照《全國臨床檢驗操作規程》進行操作。所有菌株應用基質輔助激光解吸電離-飛行時間質譜鑒定儀(Matrix-Assisted Laser Desorption/ Ionization Time of Flight Mass Spectrometry, MALDI-TOF MS)進行鑒定。

1.3藥敏試驗 藥物敏感實驗使用Vitek 2 Compact細菌藥物敏感分析系統進行分析，藥物敏感實驗結果判斷參照2019版臨床和實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)相關標準執行。質控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922和肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.4統計學方法 采用WHONET 5.6軟件進行統計分析，分析細菌種類及耐藥情況。應用SPSS 19.0軟件進行統計描述和分析，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較不同特征白血病合并感染患者的病死率；單因素分析中有統計學意義的變量，采用Logistic回歸(向前法)進行多因素分析。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1病因分布 白血病合并感染患者168例共住院212例次，其中急性髓系白血病86例(51.2%)，急性淋巴細胞白血病39例(23.2%)，見表1。慢性髓系白血病合并感染8例，其中慢性期5例：發生支氣管炎2例、肺炎1例、闌尾炎1例、牙齦膿腫1例；慢粒急淋變發生肛周感染1例；慢粒轉急性髓系白血病發生肺部感染2例。

表1 病因分布比較

2.2菌株的標本分布 從白血病合并細菌感染患者168例的血液、痰、尿液、膿液、分泌物等各種臨床標本中共分離菌株472例，所分離菌株在各類標本中，以痰及血液所占比例較高分別為40.3%和36.7%，見表2。

表2 檢出菌株的標本分布

2.3病原菌分布 所有患者共分離出細菌472株，其中革蘭陰性菌345株(73.1%)，革蘭陽性菌127株(26.9%)。分離出的前3位細菌分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，見表3。

表3 患者病原菌分布

2.4病原菌耐藥情況

2.4.1主要革蘭陽性菌耐藥情況 葡萄球菌屬中以金黃色葡萄球菌為主，金黃色葡萄球菌對苯唑西林的耐藥率為50.0%，葡萄球菌屬中未發現萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺等耐藥株。腸球菌屬中以屎腸球菌和糞腸球菌為主，腸球菌對莫西沙星的耐藥率高達100.0%，對替考拉寧等未產生耐藥，見表4。

2.4.2主要革蘭陰性菌耐藥情況 大腸埃希菌對頭孢噻肟、頭孢西丁等的耐藥率均高于50.0%，對頭孢曲松耐藥率高達100.0%。銅綠假單胞菌對頭孢唑啉、頭孢西丁的耐藥率高達100.0%，對美羅培南的耐藥率為16.7%。鮑曼不動桿菌對頭孢唑啉、環丙沙星和妥布霉素的耐藥率也高達100.0%，對哌拉西林未產生耐藥。肺炎克雷伯菌對頭孢噻肟的耐藥率高達96.1%，但對慶大霉素和哌拉西林耐藥率較低，見表5。

表4 主要革蘭陽性菌耐藥情況

表5 主要革蘭陰性菌耐藥情況

2.5患者死亡因素分析 白血病合并細菌感染患者168例中死亡22例(13.1%)。BMI、血清球蛋白水平、血清白蛋白水平、銅綠假單胞菌感染、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌感染等與患者病死率相關，見表6。多因素分析結果表明血清白蛋白水平和嗜麥芽窄食單胞菌感染是白血病合并細菌感染患者死亡的獨立危險因素，見表7。

3 討 論

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，不同病理分型患者臨床表現不同。白血病可能是由病毒感染、電離輻射等多種因素引起，與患者免疫功能相關，此外，染色體異常的先天性疾病患者的白血病發病率也相對較高[5]。臨床上，白血病并無太多特異性表現，患者發病后，白細胞含量明顯升高、中性粒細胞減少，同時化療等因素亦導致粒細胞的缺乏，機體免疫力的降低，使患者容易發生嚴重的感染。感染是白血病患者最常見的死亡原因之一[6]。

本研究納入白血病合并感染患者168例，共住院212例次，共分離出細菌472株，其中革蘭陰性菌345株(73.1%)，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌為主，與韋杰敏等[7]的研究結果基本一致。革蘭陽性菌127株(26.9%)，以人葡萄球菌、腸球菌和表皮葡萄球菌為主，與以往研究結果相同[8-10]。大腸埃希菌對頭孢曲松的耐藥率高達100.0%，對復方新諾明的耐藥率高達87.5%，但本研究發現其對頭孢呋辛和哌拉西林耐藥性較低，對亞胺培南和阿米卡星未產生耐藥[11]。肺炎克雷伯菌對頭孢曲松的耐藥率也高達100%，對哌拉西林和慶大霉素耐藥性較低，且本研究中未發現亞胺培南耐藥株[12]。本研究結果表明，腸球菌對利奈唑胺的耐藥率為20.0%。目前已明確的腸球菌對利奈唑胺的耐藥機制主要包括23SrRNA的V區突變，L3、L4核糖體蛋白氨基酸突變和多重耐藥基因cfr介導的耐藥等[13]。有研究報道，2007-2014年糞腸球菌對利奈唑胺的耐藥率為0～0.8%，有上升趨勢；屎腸球菌對利奈唑胺的耐藥率波動在0～0.4%[14-16]。

表6 存活組和死亡組患者組間差異比較

表7 白血病合并細菌感染患者死亡多因素分析

本研究結果表明，血清球蛋白水平(本院免疫球蛋白參考范圍為20～40 g/L)對白血病合并細菌感染患者的生存結局有影響，球蛋白的升高有可能造成血液黏滯度升高、血栓形成危險增加、加重感染、增加免疫性疾病的發生[17-19]。多因素分析結果表明，血清白蛋白和嗜麥芽窄食單胞菌感染是白血病合并細菌感染患者死亡的獨立危險因素，血清白蛋白水平過低的患者生存情況較差。嗜麥芽窄食單胞菌是重要的醫源性感染菌，該菌主要引起呼吸道感染，隨著廣譜抗菌藥物的大量使用和侵入性操作的不斷增多, 該菌的分離率逐年上升[20]。應加強對患者的護理，減少侵入性操作，以減少嗜麥芽窄食單胞菌感染發生率。

本研究結果表明，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌是白血病合并細菌感染患者的主要致病菌，嗜麥芽窄食單胞菌是白血病合并細菌感染患者的死亡危險因素。總之，白血病患者感染發生率高，致病菌株多種多樣，且致病菌以革蘭陰性桿菌最為常見，通過血液、痰、尿液等標本培養及相關藥敏試驗，無論是對初次感染的經驗性治療，還是后期針對病原菌的抗感染治療都有重要的臨床指導意義。