早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后出血的危險因素分析

蘆迅達，馮志杰，紀晨光，尹凱歌，劉 麗

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科 ，河北 石家莊 050000)

依據(jù)中國最新惡性腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)，胃癌(gastric carcinoma, GC) 為全國發(fā)病率排名第三位的惡性腫瘤，是一種常見的、嚴重威脅人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。在我國胃癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且病死率較高。早期胃癌主要是指腫瘤局限在黏膜或黏膜下層，且不管病灶的大小及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期胃癌的治療已由外科手術(shù)逐漸被內(nèi)鏡下治療所取代。相對于外科手術(shù)，內(nèi)鏡治療有創(chuàng)傷性小、恢復(fù)更快、住院時間短等優(yōu)點，而其中最具代表性的則為內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection， EMR)。ESD是在EMR的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新技術(shù)，使用黏膜切開刀進行黏膜切開和黏膜下剝離；相對于EMR，ESD擁有更高的治愈率、更低的復(fù)發(fā)率且不受腫瘤大小的限制，這使得ESD被廣泛應(yīng)用于早期胃癌的治療。然而ESD對內(nèi)鏡醫(yī)師的技術(shù)要求更高，同時需要更長的手術(shù)時間，這增加了ESD的并發(fā)癥風險。

術(shù)后出血是ESD常見的并發(fā)癥之一，常表現(xiàn)為黑便和嘔血，由于ESD術(shù)后人工潰瘍的創(chuàng)面常較大，部分出血量大、出血速度快者可出現(xiàn)失血性休克、昏迷，處理不當可危及生命。既往研究資料顯示[1-3]，ESD術(shù)后出血發(fā)生率達1.9%～13.0%。術(shù)后出血多需要內(nèi)鏡下止血，這延長了患者的住院時間、提高了住院費用、并影響了患者預(yù)后。術(shù)后出血可進一步分為ESD術(shù)后48小時內(nèi)的早期出血和48小時以后的晚期出血[4]，即便是術(shù)后1周后這種出血風險依然存在。ESD作為目前治療早期胃癌的首選治療方法之一，術(shù)后出血因其不可預(yù)見性嚴重影響了患者的術(shù)后恢復(fù)以及治療預(yù)期。本研究通過統(tǒng)計分析早期胃癌ESD術(shù)后出血的危險因素，旨在對早期胃癌患者ESD術(shù)后出血進行早期預(yù)測并早期干預(yù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本文為回顧性研究，收集2017年1月至2021年2月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)鏡室行ESD且術(shù)后病理為早期胃癌的患者共計281例，依據(jù)是否出現(xiàn)術(shù)后出血分為對照組及術(shù)后出血組。所有患者均行ESD；符合適應(yīng)證且無禁忌證；已簽署知情同意書；臨床資料完整。

1.2資料收集與評價指標 回顧既往史、住院病歷、病理結(jié)果、內(nèi)鏡報告等資料；詳細記錄患者性別、年齡、術(shù)前是否有抗血小板藥物的服用史、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病、腫瘤部位、內(nèi)鏡下大體分型、組織學(xué)類型、腫瘤直徑、手術(shù)時間、是否合并潰瘍、是否合并脈管浸潤、是否為整塊切除、是否為完全切除、是否出現(xiàn)術(shù)后出血及術(shù)后出血時間等信息。

大體分型依據(jù)巴黎分型[5]。分類如下：(1)0-Ⅰ(隆起型)：明顯的隆起病灶。(2)0-Ⅱ(表面型)：隆起或凹陷不明顯。①0-Ⅱa(表面隆起型)：形成較低的隆起。②0-Ⅱb(表面平坦型)：未超過正常黏膜凸凹的隆起或凹陷。③0-Ⅱc(表面凹陷型)：僅糜爛，黏膜的淺凹陷。(3)0-Ⅲ(凹陷型)：明顯的凹陷病灶。組織學(xué)分型分為早期胃癌、高級別上皮內(nèi)瘤變。腫瘤浸潤深度以腫瘤病灶浸潤的最深度為準，分為黏膜內(nèi)癌(M)及黏膜下癌(SM)。如果腫瘤已浸潤黏膜下層，則需測量病灶最底部至黏膜肌層下緣的距離，小于500 μm則定義為SM1，大于等于500 μm則為SM2。

1.3定義與術(shù)語 (1)早期胃癌：病灶局限且深度不超過黏膜下層的胃癌，無論有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。(2)術(shù)后出血定義[6]:指內(nèi)鏡治療術(shù)后出血且需要再次行內(nèi)鏡下止血的情況。一般具備以下至少2項者即可診斷：①癥狀：嘔血、黑便、頭暈等癥狀；②內(nèi)鏡治療前后血紅蛋白(HGB)下降 > 20 g/L；③內(nèi)鏡治療前后血壓下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 或心率增加>20 次/min；④胃鏡檢查提示 ESD 術(shù)后潰瘍出血。(3)整塊切除：病灶在內(nèi)鏡下整塊切除，并獲得單塊標本。(4)完全切除:水平和垂直切緣均為陰性的整塊切除。(5)治愈性切除:達到完全切除且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 25.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例(%)表示。單因素分析中，所有分類變量運用χ2檢驗。多因素分析中采用Logistic回歸分析早期胃癌患者ESD術(shù)后出血的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后出血情況 281例早期胃癌患者中共發(fā)生術(shù)后出血16例(5.69%)，出血時間為術(shù)后第1日至術(shù)后第9日。ESD術(shù)后24小時內(nèi)出血8例(50%)，48小時內(nèi)出血10例(62.5%)。其中1例于術(shù)后48小時內(nèi)連續(xù)出血2次，失血性休克1例，均于內(nèi)鏡下止血成功。

2.2兩組一般資料比較 術(shù)后出血組與未出血組在性別、年齡、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 而在是否術(shù)前應(yīng)用抗血小板藥物方面，術(shù)后出血組的應(yīng)用率高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組內(nèi)鏡及病理特征比較 術(shù)后出血組與未出血組在大體分型、病變部位、浸潤深度、組織學(xué)類型、是否脈管浸潤、是否整塊切除、是否完全切除方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在手術(shù)時間、是否合并潰瘍方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組內(nèi)鏡及病理特征比較[例(%)]

2.4多因素Logstic回歸分析早期胃癌患者術(shù)后出血的危險因素 是否術(shù)前曾有抗血小板藥物服用史、手術(shù)時間≥2小時、是否合并潰瘍的顯著性水平低于0.05，因此將上述變量納入多因素邏輯回歸模型。多因素Logstic回歸分析表明，術(shù)前有抗血小板藥物服用史、手術(shù)時間≥2小時、合并潰瘍是早期胃癌患者ESD術(shù)后出血的獨立危險因素，見表3。

表3 早期胃癌患者ESD術(shù)后出血多因素Logstic回歸分析

3 討 論

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。既往認為外科手術(shù)是唯一的根治性治療方法，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的提高以及新輔助治療的實施，早期胃癌的5年生存率可達95%以上。ESD在治療早期胃癌方面優(yōu)于其他內(nèi)鏡方法，ESD的優(yōu)勢在于更容易獲得完整的標本、且不受腫瘤大小的限制。這使我們可以得到更精確的組織學(xué)檢查，并可以防止局部復(fù)發(fā)。然而，這種手術(shù)需要很高的技術(shù)水平和較長的手術(shù)時間，而且比EMR有更多的并發(fā)癥。

出血是ESD術(shù)常見的并發(fā)癥，ESD相關(guān)的出血一般分為術(shù)中出血和術(shù)后出血。ESD術(shù)后48小時內(nèi)出現(xiàn)的出血一般定義為早期術(shù)后出血，ESD術(shù)后48小時后的出血則定義為晚期出血。

術(shù)后潰瘍血管暴露是術(shù)后出血的常見原因，當潰瘍底部的血管由于蠕動的物理刺激或化學(xué)刺激(例如膽汁返流)而破裂時，就會發(fā)生術(shù)后延遲性出血[7]。為了預(yù)防遲發(fā)性出血的發(fā)生，在ESD病變切除后發(fā)生的人工潰瘍的基礎(chǔ)上對暴露的血管進行預(yù)防性凝血是非常有用的[7]。Takizawa等[8]發(fā)現(xiàn)，在ESD后凝固潰瘍底部暴露的血管，即所謂的ESD后凝血預(yù)防療法，可以降低延遲出血的風險。也有研究[9]通過多普勒血流檢測后，發(fā)現(xiàn)在ESD病灶切除后通過電凝潰瘍底部的血管，可以降低延遲性出血的風險，并可以避免對沒有血流的血管進行不必要的熱凝。本研究中盡管應(yīng)用了預(yù)防性電凝的止血措施，早期胃癌患者ESD術(shù)后出血率仍達到了5.69%，這代表著仍需要其他措施來預(yù)防術(shù)后出血。

本研究結(jié)果顯示，ESD術(shù)后出血有50%出現(xiàn)在術(shù)后24小時內(nèi)，但在此節(jié)點是否需要對所有行ESD術(shù)的患者實施術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)查目前仍存在爭議，應(yīng)依據(jù)患者術(shù)后的出血風險來評估患者是否需要行內(nèi)鏡檢查[10]。Ono等[11]在一項回顧性分析中，于術(shù)后第2天對所有早期胃癌并行ESD的患者復(fù)查內(nèi)鏡后發(fā)現(xiàn)，人工潰瘍表現(xiàn)為Forrest Ⅰa或Ⅰb的患者后續(xù)遲發(fā)性出血率明顯高于Forrest Ⅱa、Ⅱb或Ⅲ患者。Forrest分級在未來可能也會成為評價出血風險的預(yù)測因子之一。

本研究結(jié)果表明，手術(shù)時間的延長會導(dǎo)致術(shù)后出血風險增加，此結(jié)論與我國最新指南[12]推薦基本一致, 但由于我院樣本中胃ESD術(shù)操作時間普遍大于1 h，故未選取1 h為研究節(jié)點。有研究顯示，病灶合并潰瘍、瘢痕，常會導(dǎo)致所需手術(shù)時間較長的疑難ESD術(shù)出現(xiàn)[13]，與本研究結(jié)論基本相符。本研究的另一個結(jié)論，術(shù)前曾應(yīng)用抗血小板藥物會增加ESD術(shù)后出血風險。由于我院術(shù)前準備均要求患者在術(shù)前1周停止服用抗血小板藥物，故僅依據(jù)抗血小板藥物服用史進行分組分析。目前研究顯示術(shù)前單獨應(yīng)用小劑量阿司匹林不增加ESD術(shù)后的出血風險[14]，本研究中的抗血小板藥物方案均為單獨服用阿司匹林，未收集到其他抗血小板藥物方案(如：單獨或聯(lián)用氯吡格雷[15])且沒有將抗凝藥物(如：低分子肝素、利伐沙班、華法林)的應(yīng)用史列入研究指標，對此可能還需進一步的觀察。由于抗血小板藥物的出血風險及使用必要性上存在矛盾，術(shù)前抗凝及抗血小板藥物的使用一直以來都困擾著眾多術(shù)者，日本抗凝指南[16]建議術(shù)前充分評估患者的血栓栓塞風險并進行個體化的抗凝及抗血小板藥物管理，并建議血栓栓塞的低危患者于術(shù)前3～5 d停用阿司匹林即可，是否可運用于ESD患者的術(shù)前抗血小板管理還需進一步實踐驗證。

除外上述已提及的研究指標，國內(nèi)外亦有研究表明，腫瘤直徑大于30 mm[17-18]、腫瘤位置、合并高血壓等研究指標可能影響ESD術(shù)后出血率，故本研究選取了上述指標進行分析。一般情況下腫瘤直徑越大，需要剝離的病灶面積越大，進而所需的手術(shù)時間越長，Kim等[13]的回顧性研究也得出了較大腫瘤直徑會導(dǎo)致所需的手術(shù)時間延長。本研究雖然得出了手術(shù)時間與術(shù)后出血風險存在關(guān)系，但沒有得出腫瘤直徑與出血風險的結(jié)果。研究結(jié)果[17]顯示，胃下部腫瘤的術(shù)后出血率顯著高于胃中上部。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因一方面是因為膽汁反流及胃竇蠕動，另一個可能的原因是胃上部1/3的腫瘤更容易在ESD術(shù)中出現(xiàn)出血，而術(shù)中電凝會降低此部位的術(shù)后出血率，故導(dǎo)致胃下部術(shù)后出血率更高[8]。未得出相應(yīng)結(jié)果的原因可能是因為本研究中胃下部1/3手術(shù)的樣本量相對較少。Ebi等[19]的研究顯示，高血壓是ESD術(shù)后出血的獨立危險因素。由于本研究并未收錄患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的血壓水平，亦沒有依據(jù)血壓水平對高血壓患者進行分級分析，存在誤差的可能性；對于高血壓患者的術(shù)前血壓管理也是影響數(shù)據(jù)結(jié)果的可能原因。

有分析得出，ESD術(shù)者的操作經(jīng)驗、是否透析也是增加ESD術(shù)后出血風險的可能因素，未收錄上述指標的原因：透析患者理論上出血風險較高可能無法通過術(shù)前評估；本研究中術(shù)者相對固定且操作經(jīng)驗豐富。

對于遲發(fā)性出血的處理，最新的專家共識[12]推薦首選內(nèi)鏡下止血，同時靜脈應(yīng)用大劑量PPI類藥物。由于ESD導(dǎo)致人工潰瘍的產(chǎn)生，而較低的pH值不利于潰瘍的愈合且容易溶解血凝塊，推薦ESD術(shù)后常規(guī)應(yīng)用PPI類抑酸藥物，推薦療程為4～8周[6]，并可依據(jù)患者是否合并其他高危因素酌情加量。

本研究局限性有如下幾點：①總樣本量小。我院自2017年起開展ESD術(shù)，2017年前手術(shù)量相對較低。②本研究為單中心回顧性研究，僅收錄我院消化內(nèi)科的患者數(shù)據(jù)，結(jié)果可能存在局限性。③部分研究指標未納入研究。

綜上所述，手術(shù)時間長、術(shù)前曾應(yīng)用抗血小板藥物、合并潰瘍是早期胃癌患者ESD術(shù)后出血的獨立危險因素。對于具有以上危險因素的早期胃癌患者，應(yīng)引起重視以預(yù)防術(shù)后出血的發(fā)生。