早期胃癌內鏡黏膜下剝離術后出血的危險因素分析

蘆迅達，馮志杰，紀晨光，尹凱歌，劉 麗

(河北醫科大學第二醫院 消化內科 ，河北 石家莊 050000)

依據中國最新惡性腫瘤流行病學數據，胃癌(gastric carcinoma, GC) 為全國發病率排名第三位的惡性腫瘤，是一種常見的、嚴重威脅人類健康的消化系統惡性腫瘤。在我國胃癌的發病率呈逐年上升的趨勢，且病死率較高。早期胃癌主要是指腫瘤局限在黏膜或黏膜下層，且不管病灶的大小及是否有淋巴結轉移情況。

隨著內鏡技術的發展，早期胃癌的治療已由外科手術逐漸被內鏡下治療所取代。相對于外科手術，內鏡治療有創傷性小、恢復更快、住院時間短等優點，而其中最具代表性的則為內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)及內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection， EMR)。ESD是在EMR的基礎上發展而來的新技術，使用黏膜切開刀進行黏膜切開和黏膜下剝離；相對于EMR，ESD擁有更高的治愈率、更低的復發率且不受腫瘤大小的限制，這使得ESD被廣泛應用于早期胃癌的治療。然而ESD對內鏡醫師的技術要求更高，同時需要更長的手術時間，這增加了ESD的并發癥風險。

術后出血是ESD常見的并發癥之一，常表現為黑便和嘔血，由于ESD術后人工潰瘍的創面常較大，部分出血量大、出血速度快者可出現失血性休克、昏迷，處理不當可危及生命。既往研究資料顯示[1-3]，ESD術后出血發生率達1.9%～13.0%。術后出血多需要內鏡下止血，這延長了患者的住院時間、提高了住院費用、并影響了患者預后。術后出血可進一步分為ESD術后48小時內的早期出血和48小時以后的晚期出血[4]，即便是術后1周后這種出血風險依然存在。ESD作為目前治療早期胃癌的首選治療方法之一，術后出血因其不可預見性嚴重影響了患者的術后恢復以及治療預期。本研究通過統計分析早期胃癌ESD術后出血的危險因素，旨在對早期胃癌患者ESD術后出血進行早期預測并早期干預。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本文為回顧性研究，收集2017年1月至2021年2月于河北醫科大學第二醫院內鏡室行ESD且術后病理為早期胃癌的患者共計281例，依據是否出現術后出血分為對照組及術后出血組。所有患者均行ESD；符合適應證且無禁忌證；已簽署知情同意書；臨床資料完整。

1.2資料收集與評價指標 回顧既往史、住院病歷、病理結果、內鏡報告等資料；詳細記錄患者性別、年齡、術前是否有抗血小板藥物的服用史、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病、腫瘤部位、內鏡下大體分型、組織學類型、腫瘤直徑、手術時間、是否合并潰瘍、是否合并脈管浸潤、是否為整塊切除、是否為完全切除、是否出現術后出血及術后出血時間等信息。

大體分型依據巴黎分型[5]。分類如下：(1)0-Ⅰ(隆起型)：明顯的隆起病灶。(2)0-Ⅱ(表面型)：隆起或凹陷不明顯。①0-Ⅱa(表面隆起型)：形成較低的隆起。②0-Ⅱb(表面平坦型)：未超過正常黏膜凸凹的隆起或凹陷。③0-Ⅱc(表面凹陷型)：僅糜爛，黏膜的淺凹陷。(3)0-Ⅲ(凹陷型)：明顯的凹陷病灶。組織學分型分為早期胃癌、高級別上皮內瘤變。腫瘤浸潤深度以腫瘤病灶浸潤的最深度為準，分為黏膜內癌(M)及黏膜下癌(SM)。如果腫瘤已浸潤黏膜下層，則需測量病灶最底部至黏膜肌層下緣的距離，小于500 μm則定義為SM1，大于等于500 μm則為SM2。

1.3定義與術語 (1)早期胃癌：病灶局限且深度不超過黏膜下層的胃癌，無論有無局部淋巴結轉移。(2)術后出血定義[6]:指內鏡治療術后出血且需要再次行內鏡下止血的情況。一般具備以下至少2項者即可診斷：①癥狀：嘔血、黑便、頭暈等癥狀；②內鏡治療前后血紅蛋白(HGB)下降 > 20 g/L；③內鏡治療前后血壓下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 或心率增加>20 次/min；④胃鏡檢查提示 ESD 術后潰瘍出血。(3)整塊切除：病灶在內鏡下整塊切除，并獲得單塊標本。(4)完全切除:水平和垂直切緣均為陰性的整塊切除。(5)治愈性切除:達到完全切除且無淋巴結轉移風險。

1.4統計學分析 所有數據均應用SPSS 25.0進行統計學分析，計數資料以例(%)表示。單因素分析中，所有分類變量運用χ2檢驗。多因素分析中采用Logistic回歸分析早期胃癌患者ESD術后出血的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1術后出血情況 281例早期胃癌患者中共發生術后出血16例(5.69%)，出血時間為術后第1日至術后第9日。ESD術后24小時內出血8例(50%)，48小時內出血10例(62.5%)。其中1例于術后48小時內連續出血2次，失血性休克1例，均于內鏡下止血成功。

2.2兩組一般資料比較 術后出血組與未出血組在性別、年齡、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病方面差異無統計學意義(P>0.05), 而在是否術前應用抗血小板藥物方面，術后出血組的應用率高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組內鏡及病理特征比較 術后出血組與未出血組在大體分型、病變部位、浸潤深度、組織學類型、是否脈管浸潤、是否整塊切除、是否完全切除方面差異無統計學意義(P>0.05)，而在手術時間、是否合并潰瘍方面差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組內鏡及病理特征比較[例(%)]

2.4多因素Logstic回歸分析早期胃癌患者術后出血的危險因素 是否術前曾有抗血小板藥物服用史、手術時間≥2小時、是否合并潰瘍的顯著性水平低于0.05，因此將上述變量納入多因素邏輯回歸模型。多因素Logstic回歸分析表明，術前有抗血小板藥物服用史、手術時間≥2小時、合并潰瘍是早期胃癌患者ESD術后出血的獨立危險因素，見表3。

表3 早期胃癌患者ESD術后出血多因素Logstic回歸分析

3 討 論

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一。既往認為外科手術是唯一的根治性治療方法，隨著內鏡技術的提高以及新輔助治療的實施，早期胃癌的5年生存率可達95%以上。ESD在治療早期胃癌方面優于其他內鏡方法，ESD的優勢在于更容易獲得完整的標本、且不受腫瘤大小的限制。這使我們可以得到更精確的組織學檢查，并可以防止局部復發。然而，這種手術需要很高的技術水平和較長的手術時間，而且比EMR有更多的并發癥。

出血是ESD術常見的并發癥，ESD相關的出血一般分為術中出血和術后出血。ESD術后48小時內出現的出血一般定義為早期術后出血，ESD術后48小時后的出血則定義為晚期出血。

術后潰瘍血管暴露是術后出血的常見原因，當潰瘍底部的血管由于蠕動的物理刺激或化學刺激(例如膽汁返流)而破裂時，就會發生術后延遲性出血[7]。為了預防遲發性出血的發生，在ESD病變切除后發生的人工潰瘍的基礎上對暴露的血管進行預防性凝血是非常有用的[7]。Takizawa等[8]發現，在ESD后凝固潰瘍底部暴露的血管，即所謂的ESD后凝血預防療法，可以降低延遲出血的風險。也有研究[9]通過多普勒血流檢測后，發現在ESD病灶切除后通過電凝潰瘍底部的血管，可以降低延遲性出血的風險，并可以避免對沒有血流的血管進行不必要的熱凝。本研究中盡管應用了預防性電凝的止血措施，早期胃癌患者ESD術后出血率仍達到了5.69%，這代表著仍需要其他措施來預防術后出血。

本研究結果顯示，ESD術后出血有50%出現在術后24小時內，但在此節點是否需要對所有行ESD術的患者實施術后內鏡復查目前仍存在爭議，應依據患者術后的出血風險來評估患者是否需要行內鏡檢查[10]。Ono等[11]在一項回顧性分析中，于術后第2天對所有早期胃癌并行ESD的患者復查內鏡后發現，人工潰瘍表現為Forrest Ⅰa或Ⅰb的患者后續遲發性出血率明顯高于Forrest Ⅱa、Ⅱb或Ⅲ患者。Forrest分級在未來可能也會成為評價出血風險的預測因子之一。

本研究結果表明，手術時間的延長會導致術后出血風險增加，此結論與我國最新指南[12]推薦基本一致, 但由于我院樣本中胃ESD術操作時間普遍大于1 h，故未選取1 h為研究節點。有研究顯示，病灶合并潰瘍、瘢痕，常會導致所需手術時間較長的疑難ESD術出現[13]，與本研究結論基本相符。本研究的另一個結論，術前曾應用抗血小板藥物會增加ESD術后出血風險。由于我院術前準備均要求患者在術前1周停止服用抗血小板藥物，故僅依據抗血小板藥物服用史進行分組分析。目前研究顯示術前單獨應用小劑量阿司匹林不增加ESD術后的出血風險[14]，本研究中的抗血小板藥物方案均為單獨服用阿司匹林，未收集到其他抗血小板藥物方案(如：單獨或聯用氯吡格雷[15])且沒有將抗凝藥物(如：低分子肝素、利伐沙班、華法林)的應用史列入研究指標，對此可能還需進一步的觀察。由于抗血小板藥物的出血風險及使用必要性上存在矛盾，術前抗凝及抗血小板藥物的使用一直以來都困擾著眾多術者，日本抗凝指南[16]建議術前充分評估患者的血栓栓塞風險并進行個體化的抗凝及抗血小板藥物管理，并建議血栓栓塞的低危患者于術前3～5 d停用阿司匹林即可，是否可運用于ESD患者的術前抗血小板管理還需進一步實踐驗證。

除外上述已提及的研究指標，國內外亦有研究表明，腫瘤直徑大于30 mm[17-18]、腫瘤位置、合并高血壓等研究指標可能影響ESD術后出血率，故本研究選取了上述指標進行分析。一般情況下腫瘤直徑越大，需要剝離的病灶面積越大，進而所需的手術時間越長，Kim等[13]的回顧性研究也得出了較大腫瘤直徑會導致所需的手術時間延長。本研究雖然得出了手術時間與術后出血風險存在關系，但沒有得出腫瘤直徑與出血風險的結果。研究結果[17]顯示，胃下部腫瘤的術后出血率顯著高于胃中上部。出現這種結果的原因一方面是因為膽汁反流及胃竇蠕動，另一個可能的原因是胃上部1/3的腫瘤更容易在ESD術中出現出血，而術中電凝會降低此部位的術后出血率，故導致胃下部術后出血率更高[8]。未得出相應結果的原因可能是因為本研究中胃下部1/3手術的樣本量相對較少。Ebi等[19]的研究顯示，高血壓是ESD術后出血的獨立危險因素。由于本研究并未收錄患者術前、術中及術后的血壓水平，亦沒有依據血壓水平對高血壓患者進行分級分析，存在誤差的可能性；對于高血壓患者的術前血壓管理也是影響數據結果的可能原因。

有分析得出，ESD術者的操作經驗、是否透析也是增加ESD術后出血風險的可能因素，未收錄上述指標的原因：透析患者理論上出血風險較高可能無法通過術前評估；本研究中術者相對固定且操作經驗豐富。

對于遲發性出血的處理，最新的專家共識[12]推薦首選內鏡下止血，同時靜脈應用大劑量PPI類藥物。由于ESD導致人工潰瘍的產生，而較低的pH值不利于潰瘍的愈合且容易溶解血凝塊，推薦ESD術后常規應用PPI類抑酸藥物，推薦療程為4～8周[6]，并可依據患者是否合并其他高危因素酌情加量。

本研究局限性有如下幾點：①總樣本量小。我院自2017年起開展ESD術，2017年前手術量相對較低。②本研究為單中心回顧性研究，僅收錄我院消化內科的患者數據，結果可能存在局限性。③部分研究指標未納入研究。

綜上所述，手術時間長、術前曾應用抗血小板藥物、合并潰瘍是早期胃癌患者ESD術后出血的獨立危險因素。對于具有以上危險因素的早期胃癌患者，應引起重視以預防術后出血的發生。