結腸癌新輔助化療方案的研究現狀

孔慶利，梁志鵬

天津市第四中心醫院肝膽胃腸外科 (天津 300140)

目前，完全根治性手術切除是延長結腸癌患者生存時間的主要方式，但由于由腫瘤分期、病理類型等引起的轉移灶大小、范圍及轉移方式具有不可控性，導致單一應用根治手術治療的效果并不理想[1]。因此，采取有效的方式提高結腸癌患者的手術治療效果具有重要的意義。隨著同步放化療、放療聯合、新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)等輔助治療技術的不斷開展，多學科綜合治療模式被逐步運用于結腸癌患者的治療中。NACT可改善局部晚期結腸癌患者的臨床分期，提高腫瘤切除率。目前，常用的NACT方案主要為FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)、Cape OX(奧沙利鉑+卡培他濱)、FOLFIRI(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)等，可有效縮小腫瘤體積并及早殺滅微小轉移病灶，從而提高手術治療效果[2]。但長期用藥會導致攜帶耐藥突變的腫瘤細胞亞群逐步占據主導地位，使常規NACT方案治療效果降低，隨之不斷出現新的化療方案以提高治療效果，如常規方案與靶向藥物聯用可提高化療方案的有效性[3]。總之，目前臨床治療結腸癌患者的NACT方案尚無統一標準，尚有更多的NACT方案處于探索階段。鑒于此，本文就結腸癌NACT方案的研究現狀進行綜述，以指導臨床治療。

1 NACT的概念和作用

NACT是指在實施局部治療方法(手術或放療)前進行全身化療，以損傷腫瘤細胞，改善腫瘤臨床分期，提高病灶的手術切除率，是目前臨床治療中晚期結腸癌患者較為重要的治療方案。NACT的主要優勢表現在：(1)縮小腫瘤體積，改善腫瘤臨床分期，利于不可切除病灶轉為可切除病灶，從而拓寬手術適應證，提高手術切除率；(2)抑制腫瘤細胞的生物活性，控制或殺滅微小病灶，降低術后復發風險；(3)通過NACT可客觀評估患者對化療藥物的不良反應，有助于臨床制定合適的術后化療方案；(4)第一時間抑制腫瘤細胞增殖，減緩術前腫瘤細胞的生長[4-5]。相關研究指出，結腸癌患者接受單純手術治療的效果不及術前進行NACT方案干預的效果，這可能與NACT的作用相關，因此，臨床可考慮針對中晚期結腸癌患者術前采用NACT方案改善局部分期，進而提高手術治療效果[6]。目前，NACT方案較多，如FOLFOX、Cape OX、FOLFIRI等方案，其有效性及安全性需進一步進行證實。

2 結腸癌患者的NACT方案

2.1 FOLFOX方案

FOLFOX方案對于結腸癌轉移或復發患者具有良好的效果。其中，奧沙利鉑可與DNA組成加合物，促使DNA分子內與分子間產生交聯，阻斷DNA雙鏈的轉錄與翻譯過程，從而使腫瘤細胞凋亡。氟尿嘧啶在進入機體后，可在細胞內轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，阻斷尿嘧啶核酸轉化過程，降低DNA的合成與修復速度，發揮其細胞毒性作用，進而殺滅腫瘤細胞。亞葉酸鈣雖無殺傷腫瘤細胞的能力，但無明顯用藥不良反應，且可強化對腺嘧啶脫氧核苷活性的抑制，阻斷DNA的復制，進而強化氟尿嘧啶殺滅腫瘤的效果[7-8]。相關研究發現，FOLFOX聯合手術方案可有效降低結腸癌患者的腫瘤標志物及相關因子的表達水平，緩解患者病情[9]。但上述研究具有一定的局限性，如未觀察藥物的不良反應及術后患者的生存情況等。因此，關于FOLFOX方案的安全性及遠期效果還需進一步證實。

2.2 Cape OX方案

Cape OX方案是臨床指南中推薦的結腸癌一線化療方案。其中，卡培他濱屬于口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，在機體中可轉化為氟尿嘧啶，抑制腫瘤細胞的分裂、干擾RNA及蛋白質的合成，且病灶處藥物濃度較高，可對腫瘤組織起到選擇性的殺傷效應[10]。奧沙利鉑可提高胸苷磷酸化酶的活性，與卡培他濱具有協同作用，可進一步增強卡培他濱的抗腫瘤效果。Cape OX方案服用便捷，可避免靜脈給藥與導管置入給藥給患者帶來的痛苦，并降低靜脈插管所致的并發癥發生風險。相關研究指出，術前輔助Cape OX方案可提高結腸癌患者的手術切除率，延長患者的生存期，臨床治療中晚期結腸癌患者可在術前運用Cape OX方案拓寬手術適應證[11]。包芙蓉等[12]的研究發現，結腸癌患者NACT方案中Cape OX方案的不良反應耐受性優于FOLFOX方案，考慮可能與卡培他濱具有高度選擇性，有助于減輕對正常組織的損傷有關，但卡培他濱經腎臟排出，對于肝、腎功能異常的患者其效果暫不可知，仍需深入探討。

2.3 FOLFIRI方案

FOLFIRI方案是目前臨床治療結腸癌患者的標準化療方案之一。其中，伊立替康是細胞毒類抗腫瘤藥物的半合成衍生物，通過抑制拓撲異構酶Ⅰ抑制DNA復制、轉錄、重組等進程，進而抑制腫瘤細胞增殖，與亞葉酸鈣和氟尿嘧啶聯合作用可有效抑制腫瘤細胞的增殖、浸潤，并誘導腫瘤細胞凋亡[13]。相關研究指出，應用FOLFIRI方案治療結腸癌患者具有良好的效果，主要是由于與奧沙利鉑類似，伊立替康亦可有效抑制DNA的復制與轉錄[14]。但關于伊立替康與奧沙利鉑的具體機制比較的研究較少，還需深入分析。另有研究比較了FOLFOX、Cape OX及FOLFIRI方案的藥物經濟，發現經濟學效果最優的為FOLFOX方案，可能與藥物成本、支付方式等相關[15]。因此，對于結腸癌患者，在制定NACT方案時，可參考方案的療效、患者醫療費用支付方式等信息。但上述研究均未觀察患者的遠期生存情況，FOLFIRI方案的治療遠期效果還需延長隨訪時間進一步證實。

2.4 其他方案

腫瘤細胞具有免疫逃逸的能力，可抑制免疫系統，而化療藥物在殺滅病灶的同時可損害正常細胞的功能，導致腫瘤細胞的耐藥性不斷增加，進而降低NACT方案的治療效果。有研究發現，常規化療藥物聯合靶向藥物可明顯提高化療效果，這可能與靶向藥物可識別腫瘤細胞的特有基因所決定的特征性位點，并與之結合，抑制腫瘤細胞的復制、降低轉移發生率等有關[16]。目前，治療結腸癌患者的靶向藥物以西妥昔單抗、貝伐珠單抗等為主，且均取得了一定的治療效果。相關研究指出，貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶的NACT方案可提高結腸癌患者的手術效果，這可能與貝伐珠單抗可減少腫瘤血流灌注、血容量及循環內皮細胞等相關[17]。此外，有研究發現，FOLFOX方案聯合西妥昔單抗新輔助治療大腸癌肝轉移患者可提高手術切除率，且安全性較高，這為結腸癌患者NACT方案的應用提供了新的思路[18]。但常規化療方案聯合靶向藥物的遠期效果還需進一步證實，且臨床仍應挖掘其他可治療結腸癌患者的NACT方案，為今后結腸癌患者NACT方案的運用提供更多的選擇。

3 小結

NACT是在常規術后輔助化療的基礎上發展而來的術前治療模式，適用于中晚期結腸癌患者，是重要的圍手術期輔助治療方法。目前，常用的NACT方案包括FOLFOX、Cape OX、FOLFIRI等，各種方案對提高手術切除率均有一定的作用，但在化療過程中可能會存在藥物耐藥性，導致治療延誤的情況，因而NACT方案的遠期效果仍需深入探討。隨著靶向藥物的不斷研發，化療藥物與靶向藥物聯合運用的NACT方案可明顯提高化療藥物的有效性，靶向藥物將成為NACT方案的研究重點。我們建議今后臨床采用NACT方案時正確認識其優缺點，對結腸癌患者采取個體、有效、安全、經濟的NACT方案，積極改善患者預后。