我國青霉素工業初建的困境與成就*

管 同 張大慶②

第二次世界大戰中科學方面最偉大的發明有三，即原子彈、雷達與青霉素[1]。 因為青霉素的巨大作用，二戰期間，各國對青霉素的生產趨之若鶩。戰爭中的中國同樣對青霉素有很大的需求，因此我國科學家在1941年就開始了本土抗生素的研究，1945年后開始了小規模試生產工作。許多學者從不同角度書寫了我國抗生素研發歷史[2-6]。其中，牛亞華[7]、徐丁丁[8]分別對20世紀40年代中國青霉素生產工作和我國試制成功第一支青霉素的歷史進行了研究，英國的瑪麗·奧古斯塔·布雷澤爾頓(Mary Augusta Brazelton)[9]從援助與合作的角度論述了中央防疫處制造青霉素成功及美國醫藥駐華會在中央防疫處生產青霉素過程中的角色和作用。本文從生產技術和工廠建設兩個方面論述民國時期我國青霉素的試制歷程，目前尚無此角度的研究文獻。

1 抗日勝利后我國的抗生素工業生產環境及背景

1945年～1949年，由于國內外政治環境的驟變，國內包括制藥工業在內的社會各行業都經歷著變革和危機。美國藥品傾銷，使國內多地的藥廠紛紛倒閉。1945年～1949年北京解放前，本已初具規模，能夠制造一些麻黃素、檸檬酸鐵銨、乳酸鈣、磺噻唑等化學制劑的北京制藥業，因為大量的低價藥品進口，大部分廠家銷路受阻、生產停頓，瀕臨崩潰[10]。上海制藥業原有二百余廠，當時大都陷入停頓狀態，截至1946年年底，倒閉歇業的達一百二十余廠[11]。

除藥廠新建和維持的困難，大規模制造青霉素藥品的關鍵技術也難以為我國專家掌握。戰爭結束后，青霉素成為一種商業產品，制造秘訣被保密。商業利益的原因導致在美國沒有一家青霉素生產工廠愿意接受童村[12]去學習工業生產技術[9]。而馬譽瀓在自傳(現存于華東理工大學檔案館)里提到，1948年，他去加拿大學習青霉素制造技術時，當地院校因為與美國某公司有契約，表示不能傳授他相關技術[13]。因此，雖然青霉素的功效此時已經通過媒體在國內傳播開來，但是關于工業生產的先進方法依然為美國所把控。

由此看出，1945年～1949年我國制藥業環境惡劣，并且關鍵技術還被封鎖，大規模生產青霉素的難度很大。為了實現這一目標，1945年剛遷回北京的中央防疫處在天壇建立了一個“盤尼西林室”開始試制青霉素，并在生產技術上取得了一定的成就。

2 “盤尼西林室”的運作與技術進步

2.1 天壇防疫處青霉素生產的前期籌備工作

中央防疫處是中國最早開始青霉素研究的機構[1]。關于此處的“盤尼西林室”建設有些記載。抗日戰爭勝利后，天壇中央防疫處的“盤尼西林室”有一座專門的樓房，由行總(國民政府行政院善后救濟總署)1946年興建完成[14]。1947年元旦，中央防疫處舉行重開典禮，湯飛凡處長談到：“該處盤尼西林制造器為美國紅十字會及美國醫藥駐華會所捐贈，現因美傷員罷工，以數若干電器零件迄今未運到，只得就地配制部分開工，試驗結果良好，其品質與舶來品幾乎無差別。俟全部機件裝妥后，每日產量可達十萬單位，所需原料為代用品。”[15]

布雷澤爾頓[9]從美國醫藥援華會的檔案中發掘了1944年～1947年援華會從資金、設備、技術及人才培養上援助中國建立青霉素中試工廠的史料。美國醫藥援華會在得知湯飛凡及其同事在實驗室試制青霉素成功的消息后，決定取消運送一座完整工廠到中國的計劃，而要幫助中國建造自己的工廠，并捐贈生產設備。

在資金上，湯飛凡表示中央政府給予中央防疫處一筆贈款，用于建立一個青霉素實驗室來容納援華會提供的設備。并且在1947年1月13日，湯飛凡又代表中央防疫處接受了美國醫藥助華會捐贈的18 745 000法幣(1947年2月16日國民政府出臺《經濟緊急措施方案》，其中規定12 000法幣合美金1元[16]。本文中18 745 000法幣按照上述匯率，折合美元約1 562美元)，以支持青霉素工廠。此時，設備和資金的基本到位使湯飛凡領導的中央防疫處有能力繼續在北京開展青霉素的生產工作。

1946年，童村[17]作為青霉素生產專家回國后到中央防疫處的“盤尼西林室”工作。1946年～1948年，在極其艱苦的條件下湯飛凡和童村等人在北京開始了青霉素的放大生產。由童村等安裝機件，并研究了青霉素的發酵條件和發酵原料代用品[18]10-13。到1948年，“盤尼西林室”每月平均產20萬單位的青霉素2 000余瓶，售價較美國貨低，而效力相差不大[14]。

2.2 中央防疫處青霉素擴大生產技術上的進展與困境

藥品中間試驗不同于實驗室制造[19]，它是邁向工業生產的必須途徑。中央防疫處試制青霉素的工作步驟由培育、提取、精制、過濾和分裝、真空干燥，以及最后的各類檢定工作組成[14]。

2.2.1 菌種的來源與培養方式的改進

直至1951年張為申帶回W133菌種之前，中央防疫處所用菌種為Q176，所制青霉素為黃色粉末[20]。Q176自1945年后被改良出來，并在國際上應用多年。在此之前昆明時的中央防疫處自己也培養了產量不低的菌株[21]。1944年，湯飛凡和他的同事從印度帶回的10個由英美分離的青霉素菌株；中央防疫處還從美國伊利諾斯州皮奧里亞的NRRL實驗室獲取了一些菌株；另外，中華血庫的樊慶生從美國(現三個菌株試管分別珍藏在南京農業大學、南京大學和樊慶生家人處)帶回三個菌株。有了標準的菌株后，“盤尼西林室”開始培養和發酵的工作。“在培育過程中，將選擇純良的青霉素菌種用小瓶液狀培養基接種……生長以后，用來作為種子，以無菌手續，加入到已消毒并盛有液狀培養基的大瓶中，囤的容量約為三十加侖”[14]。

從上可知，1948年，“盤尼西林室”已經可以用30加侖的發酵罐進行深層培養。發酵同時加入空氣，并使用馬達裝置帶動螺旋槳在培養基中旋轉，這樣培養基中的任何位置都可以有青霉菌繁殖。相較最初在昆明采用的表層培養法，此時的生產技術先進了很多，產量也隨之提高[19]。因此，掌握了深層培養法可以大幅提高產量，使大規模生產成為可能。

2.2.2 著手解決發酵原料短缺問題

發酵過程中的本土原料不足是困擾我國青霉素最初生產的問題之一。在原料替代方面，國外亦有文獻提供了參考[22]。到北平后，中央防疫處所用主要原料是美國舶來的乳糖和玉米漿[14]，其中玉米漿雖然在美國屬于副產物，售價極低，但運來北京費用可觀。而國內玉米漿制品沒有標準，質量不如美國。國內外研究者也曾嘗試用豆類或者其他富含蛋白質的植物類作為玉米漿的氮源替代品，但是沒有可與之媲美的[23]。而原料問題不解決，我國就無法在本土進行低成本的大規模生產，總會受制于舶來品供貨。因此，童村等[24]于1948年用Q176菌種進行培養，嘗試用棉籽餅作為替代品。他們在實驗中發現棉籽餅和玉米漿功效相同，同時價錢低廉又易于取得，所產生的青霉素單位是同樣的高，提煉上還比較方便，色澤也淺些。不過需要用胃蛋白酶分解棉籽餅，生產程序繁雜。1952年，張為申用W133號菌種作了進一步的研究[25-26]，成功利用棉籽餅直接發酵，使青霉素產量達到國際水平。

而在提煉過程中也需要運用化學制品進行過濾、析出等。其中精制過程中所用的香蕉水[27]，在昆明時亦依賴美國贈送。用于從發酵液中提取青霉素的溶劑為醋酸戊酯及氯仿等，用量大，雖可以從廢液中蒸餾回收，但當時在國內沒有聽說過售賣者[23]。所以在新中國成立前，原料供應是我國青霉素大規模生產主要障礙。

2.2.3 提純技術進展

在國際上，隨著提純方法的改進，商品青霉素的純度在1944年以后有了顯著的提高。在1945年以后，美制商品青霉素都已制成晶體[18]182。而直至1949年，我國自己生產的青霉素為黃色無定形青霉素鈉鹽[18]164，是用真空冷凍干燥方法制成，雜質較多，并不耐熱[28]。1949年，馬譽瀓在國外受到啟發，回國后開始研究青霉素結晶的方法。1949年11月，他在實驗室成功制成了結晶鉀鹽青霉素，并且于1950年發表了自己的實驗過程與建議[28]。1950年進行青霉素結晶工作的，尚有中國科學院上海藥物研究所趙承嘏和青霉素實驗所宋國賓等人。他們先后在各自的實驗室獲得了青霉素鉀鹽結晶，解決了青霉素生產最后一道工序的技術問題[29]。 而最終1951年上海青霉素實驗所將這項技術運用到工業化生產上，從此我國開始大量生產結晶青霉素鹽[30]210。而青霉素結晶成功后，雜質變少、純度增加、品質提高，副作用減低。

綜上所述，1945年～1949年，雖然我國的技術和工業基礎落后，但中央防疫處的“盤尼西林室”在摸索中逐步掌握和研究關鍵的生產技術，已可以小量生產青霉素。有了中央防疫處的生產經驗，1947年，國民政府計劃在上海建立一座較大規模的青霉素生產廠進行生產。

3 “上海青霉素廠”的籌建計劃

1947年～1949年，國民政府的善后事業委員會成立了制藥公司[17]，希望通過聯合國善后救濟總署(United Nations Relief and Rehabilitation Administration,UNRRA，以下簡稱“聯總”)的援助，與美國多個機構合作在上海建立一座制藥工廠，以青霉素、磺胺、滴滴涕(D.D.T.)等藥物為主要產品[31]。而青霉素廠被認為是重中之重。

3.1 美國技術公司的“全盤接管”協議

1947年10月28日，美國技術公司(Technical Enterprises)的亞歷山大·雷德尼斯(Alexander Redniss)給身在中央生物化學制品研究所的楊永年致信，根據上海當時的環境條件回復了楊永年關于想在上海建立青霉素廠的提議[32]。根據時間可以推斷，國民政府在善后事業委員會成立之前便開始計劃在國內建立藥廠，委員會成立之后，楊永年兼任了其制藥項目的負責人，童村也于1948年初調任上海善后事業委員會制藥廠籌備處[33]，籌備藥廠的建立[34]。根據童村[17]所述，此籌備處有八個技術人員，當時擠在一個小房間里工作，這個房間就是現在國營上海第一制藥廠(1950年12月改名為華東人民制藥公司化學制藥第一廠[30]70-71)的一個廁所，研究條件十分惡劣。

信件中雷德尼斯認為上海長壽路現有的青霉素制造設備所占的地方不夠大，并且在地皮上所存有的兩棟建筑的面積也不夠建造車間。雷德尼斯根據生產青霉素的每個操作步驟所分配的固定區域的情況，提供了所需要的樓層高度和承重以及布局安排的信息，同時也對建廠所用的水電來源、排放和動力系統要求作了解釋，并且表示需要更詳細的信息才能做出是否可以建廠的判斷。同時，雷德尼斯提到已經準備了一份幫助上海建廠的報告。可以看出，技術公司在此之前便已經派人到上海做了全面的調查，他們需要一份正規的合同，從而履行建廠義務。

1948年3月1日，技術公司為中方擬了一份建廠協議[35]。協議中指出由上海善后事業委員會安排資金和組織來促進這項工作。技術公司提供專業知識和相關技術人員設計以及監督所建工廠各階段的安裝和運作。此協議目標是在1948年12月31日之前使制藥廠(氯苯廠——臺灣；D.D.T.工廠——臺灣；青霉素廠——上海；磺胺廠——臺灣；塑料螺帽廠——上海；醫藥氧氣廠——上海)投入運營。唯青霉素廠除外，青霉素廠應在合同簽訂之日起18個月內投入運營。由此可知，在上海最重要、建造最耗時的便是青霉素廠。這封信件中還列出了具體的協議條款，規定了善后事業委員會和技術公司雙方的責任和義務。其中，美國技術公司應該：(1)在此過程中以英語的形式為中方提供必要的專業知識；(2)因人力和設備所限，設計工作需要在紐約完成，中方的設計方案需通過技術公司的檢查；(3)美國技術公司每年向中國派遣最多7個人；(4)設備采購由美方工程部門在美國進行。

上海善后事業委員會應該履行：(1)保證美國技術公司應在所有的工程相關技術問題及人員分配和指導、管理的權力、設備和材料購買上具備獨有的決定權；(2)按照合同分階段支付美方200 000美元；(3)美方技術人員從紐約飛往中國頭等艙的資金由善后事業委員會根據美國的標準進行支付。中方提供美方人員所需的生活設施,美方人員還需要獲得不因輕微的違法行為而被逮捕等外交豁免權。中方需要免費負責美方技術人員的安全和健康；(4)提供充足和優質的中國國籍的英語翻譯，并且有足夠高的薪水，同時給非技術人員提供相同的待遇；(5)為在華美方工作人員提供辦公空間和設備及電報津貼；(6)中方負責運送現有設備到工地，并在美方公司批準下，對設施進行維修或更換；(7)在紐約市銀行開設一筆為期2年，金額為200 000美元的不可撤銷且可轉讓的信用貸，以購買工廠投入運行所必需的設備和物資。

美國技術公司在協議中明確表示希望在整個建廠的過程中享有全部的決策權，為自己的技術人員爭取優厚的待遇，甚至提出不因輕微的違法行為而被逮捕的要求。而善后事業委員會的工作人員并沒有爽快地答應此協議，楊永年的態度雖然曖昧，但是謹慎甚至是拒絕的。他在1948年8月18日給雷德尼斯的回信中表示了對合作的悲觀態度，但是他并沒有直接拒絕，還是要求美方公司提供一些證書、文件之類的可以肯定該公司能力的材料證據，并且解釋道：“我了解您，也對您有充分的信心，但是那些不了解您的人，希望您能證明自己而不是只聽我描述。”[35]8月23日，雷德尼斯回信再次表達了與善后事業委員會合作建廠的意愿，并且闡述了自己在建造青霉素工廠理論和實踐上的優勢，信中表示其幫助很多個美國重要的青霉素廠進行實驗和大規模生產，并且與多個青霉素廠和研究機構保持聯系與合作，同時與相關的政府組織也有來往。通過這些來證明自己在建廠上的優勢和能力。

在接下來的日子里，美國技術公司和善后事業委員就協議中的條件進行了磋商。直到9月10日，雷德尼斯在信件中表示美方已經再次進行成本核算，如果只做青霉素項目，不做磺胺、D.D.T.等建廠項目，應該僅少收5萬美元，除此之外不能修改原來的報價。而此時的中方因為價格問題，選擇只建造青霉素廠，并且希望與單純生產抗生素的工廠合作，而非美國技術公司綜合的醫藥科技公司。10月2日的信件是檔案中所存的關于美國技術公司的最后一封，雷德尼斯覺得美方用了大量時間和金錢來推進這個事情，并且給了很多建議，但是遭到了一些沒有價值的拒絕，并且所有的拒絕也不附有新的提案[35]。雖然，他們提出了新的報價，而中方一直在拖延，不明確表示會接受什么報價。即便如此，美方依然沒有放棄合作。

從現存檔案往來信件來看，整個事件過程中，上海善后事業委員會雖然沒有明確拒絕合作，但態度很明顯，他們對價格和合作形式并不滿意。童村[17]作為當時籌建項目的參與者在回憶這段歷史時寫道：“……喪權辱國的國民黨反動派，為了獻媚美國主子，從天上到地下全都拍賣光了，哪里還想辦什么本國的抗菌素工業……國民黨極力壓制和排斥本國的科學技術人員，拖延建廠事宜，聽任一些機器設備遭受風雨侵蝕……于此同時，反動派卻以重酬從美國聘請來一個名叫李斯的工程師，企圖在上海開辦美國的抗菌素分廠。但實際上是紙上談兵，什么工廠也沒有搞起來……”反映了國民政府希望與美國合作建廠的愿望和失敗的事實。

3.2 對卡特實驗室“協助計劃”的青睞

童村提到的“李斯”工程師，是卡特實驗室(Cutter Laboratories)(1955年，加州伯克利卡特實驗室制造了美國的脊髓灰質炎疫苗事故[36])專門派來我國調研建廠情況的技術顧問，在1948年底～1949年初就來到上海進行工作。1949年1月26日，楊永年致信給安徒生·邁耶(Andersen Meyer)公司，希望其作為美國為中國購買和監督設備的代理商，并且派專家前來指導特殊部件的安裝和使用，同時見一下這位李斯(Dick Rees)[37]。在1月31日，善后事業委員會分別給上海電力局、氣象局、燃氣公司及電力公司致電，詢問建廠要求的環境信息及數據。而這些信息也是這位李斯要求善后事業委員會進行收集的。1949年2月4日，李斯給了中方一些關于現存青霉素生產設備的儲藏建議。李斯還要求善后事業委員會提供原料，如玉米漿、磷酸、醋酸戊酯的樣品和裝青霉素的瓶子、塞子以及瓶帽等進行檢測。經過一系列的調查，李斯在1949年2月8日給善后事業委員會的信件中對上海建廠的計劃作了初步的報告，其中對所建廠的生產能力作出了基本的評估和計劃。關于詳細建設和安裝圖紙的繪制，李斯的建議是在美國完成，善后事業委員會可以派2名～3名人員到美國一起參與討論。卡特實驗室因為培訓人員所增加的雇員而所需酬金需由善后事業委員會提供。關于建廠的硬件問題，地基需要由了解當地情況的上海工程師完成，然后將圖紙送到美國最終完成。在建設問題上，善后事業委員會可以根據不同廠區的需要從承包商那里獲取所需物資的報價，買來的設備，卡特實驗室可以提供人員進行對建設和安裝的監督。并且在投入運營后派專人來解決實際的技術難題[37]。

這封信件實際上是李斯先生草擬的一份協議，還沒有經過雙方正式同意，但對比美國技術公司要求全權承擔項目的建設與管理，卡特實驗室只是在協助中國建廠，自己僅提供技術和知識。這樣對于中方來說，對于建廠有了一定的自主權力，當然也可以根據自己的需要減少資金投入。從李斯的信件里還是能讀出一絲真誠合作和幫助的態度，他也提了實用的建議，而敏感的經濟報酬問題未過多涉及，當然這份協議并不正式。

同時，李斯也給卡特實驗室呈送了關于善后事業委員會盤尼西林廠的初步報告[35]，內容包括了工廠能力、現存設備狀態和可用性、需要補足設備所需金額、花費預估的限制、有關工廠位置的考慮這五個方面。李斯在報告中建議可以安裝3個4 000加侖的發酵罐和3個200加侖的種子罐，他從原材料的替代和以后更高的產量需求來衡量，推薦用較大的發酵罐。他還對現有的每臺機器進行了功能和結構的檢查與評估，對需要更新的和已經損壞的進行統計。還對一些其他類似辦公用品、人力費的支持也作了測算。總體上看，李斯在中國的調查工作并不粗糙，考慮的較為詳盡。

3.3 卡特實驗室對建廠形勢的擔憂

1949年3月18日，卡特實驗室因收到李斯的調查反饋報告，給善后事業委員會的弗雷德里克·C·麥克米倫(Frederick C. McMillen)致信。卡特實驗室除了對一些建廠方案給了具體的建議，同時提出了一個關鍵問題，他寫道：“……李斯為了最近的出訪(中國)，在從我們國會獲得護照過程中遇到了不小的麻煩……當時是1月份，上海還在國民黨控制下。我相信到青霉素廠接近完工的時候，有很大的可能性上海就在共產黨的管轄之下了。如果是那樣，國會對待護照的態度，就帶來相當大的問題……”[37]因為政治環境的改變，卡特實驗室考慮到如果共產黨占領上海之后，他們如何派合適的人來中國工作。并且更擔心幫助建廠的利潤能不能及時收回來。同時表明了他們因中國不穩定的政局而對此項目根本不感興趣的態度。

從卡特實驗室的角度出發，卡特實驗室的態度在所有人看來的確是可以理解的。而與卡特實驗室相比較，美國技術公司雖然表現出積極的合作意愿，但更像“強盜”[38]。卡特實驗室雖然對于合作并不情愿，但是建廠項目還是在逐步推進。

3.4 籌建計劃的考察、初定和終止

善后事業委員會最終選擇與卡特實驗室合作，并著手下一步在上海的具體選址工作。1949年4月14日，楊永年也致電善后事業委員會的副總經理秘書弗雷德里克·C·麥克米倫，對擬建藥廠的選址、基建、額外采購和總體預算進行了匯總。除了同意和卡特實驗室進行合作外，陳述了為何最終廠址選在上海，而不是中國臺灣的原因(1949年3月11日，李斯給卡特實驗室負責人卡特的致信中不僅提到可以在上海建廠，而中國臺灣的高雄也是一個選擇[37])。如果在中國臺灣，所有的技術人員或工人得從大陸招聘。而且中國臺灣的冷卻水技術不過關，高濕度的環境不適合冷卻塔的運行。并且從商業角度來說，在遠離大陸市場和在技術優勢不足的地方建廠毫無意義。而建在上海，此時唯一的問題是政治局勢的變化。

至此，上海善后事業委員會制藥項目中建立青霉素廠的調研及合作計劃已基本通過。從1948年初美國技術公司在中國建廠失敗到1949年初中方準備與卡特實驗室合作，善后事業委員會在建立盤尼西林廠的項目上不能算是消極的，雖然資金少，專業人才匱乏，但依然積極配合著國外顧問的調研工作，收集水、電、通氣及環境的各類數據，并且著手選擇地皮。李斯也對善后事業委員會在協助其工作方面給予了肯定。

而正如卡特實驗室所料，政治的不穩定因素的確影響了建廠項目的未來。1949年5月27日上海解放后，這個項目不了了之。而檔案中存有一封8月19日善后事業委員會內部的信件，內容是要求卡特實驗室將這個擬建青霉素工廠的所有文件和圖紙歸還給委員會在香港的辦公室[37]。 由此可知，美國“幫助”中國在上海建立第一座青霉素工廠的計劃以失敗而告終。

4 結語

1945年，中央防疫處遷回北京后建立了“盤尼西林室”開始了青霉素的試制工作，在此之前，該處已經在實驗室中成功制出了我國第一支粗制青霉素。隨著資金、設備和人力基本相繼配齊，中央防疫處小規模的試生產逐漸開展，但卻在生產中遇到了許多技術問題，阻礙了中間試驗的進程。經過不懈的努力，工作人員初步掌握了深層培養技術、著手研究國產棉籽餅作為發酵原料的應用，并且在1949年底于實驗室制出結晶鉀鹽青霉素。這些關鍵技術的掌握為新中國擴大抗生素生產規模奠定了技術基礎。

為了實現青霉素的工業生產，國民政府計劃在上海建立青霉素廠，并通過聯合國善后救濟總署購買了一些生產設備放置于上海，同時上海善后事業委員會先后尋求美國技術公司和卡特實驗室的幫助，籌備建廠。而在社會、政治和經濟等因素的影響下，上海青霉素廠并沒有如期建成，但卻為新中國在上海建立第一座抗生素廠做了前期準備。第一，因籌建青霉素廠，國民政府將當時國內抗生素相關的制藥專家召集到上海，包括童村、樊慶生等。第二，新購置的較大規模青霉素生產設備置于上海。第三，善后事業委員會及美國專家已經根據上海的工業條件進行了具體的調研，并作出了初步計劃，以及上海便利的貿易和較多的科研機構。基于這些重要原因，新中國在上海建立起我國第一座抗生素廠——上海第三制藥廠。

綜上所述，雖然1945年～1949年我國不能大規模生產青霉素藥品，但亦在試制工作中取得了不少成就，這些努力為新中國的抗生素工業建設打下了基礎。