心身醫(yī)學(xué)整合模式：探討心腦身交互發(fā)病機(jī)制

心身醫(yī)學(xué)研究闡釋心理、行為及社會(huì)因素導(dǎo)致心身疾病發(fā)生的心理生理、心理病理學(xué)機(jī)制，以優(yōu)化臨床醫(yī)療和心身疾病綜合防治。當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)研究的方法已廣泛運(yùn)用于心身醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)了對心身相關(guān)疾病發(fā)生的內(nèi)在因果機(jī)制的探討以及腦功能與特定的器官系統(tǒng)和臨床現(xiàn)象的相關(guān)研究。

功能性腦成像從神經(jīng)科學(xué)角度，聚焦于研究心身反應(yīng)、心身障礙和心身疾病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)以及大腦如何調(diào)控不同個(gè)體的意識(shí)、情感和社會(huì)功能。大腦功能失調(diào)在神經(jīng)精神和心身疾病療效、康復(fù)過程(神經(jīng)可塑性)中具有關(guān)鍵作用[1]。功能核磁共振(fMR)為心身醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)造了良好的平臺(tái)，可對不同精神狀態(tài)的腦部活動(dòng)過程開展研究，整合成果與技術(shù),研究三大重要的信息傳遞系統(tǒng)：自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)。這些系統(tǒng)是聯(lián)系腦、機(jī)體以及靶器官功能和相關(guān)疾病的信息傳遞樞紐，心身醫(yī)學(xué)心腦身機(jī)制的深入研究有望取得質(zhì)的飛躍[2]。

通過有選擇性的評估有關(guān)腦和心身醫(yī)學(xué)臨床現(xiàn)象相關(guān)的研究成果，可以闡釋心身整合交互模式在神經(jīng)科學(xué)與心身醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。整合交互模式標(biāo)記分析心身相關(guān)的研究層次水平：A=情緒、行為、個(gè)性；B=大腦中樞；C=信息傳遞系統(tǒng)(自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝、免疫)；D=靶器官、心身疾病。與既往的心身醫(yī)學(xué)研究相比，現(xiàn)在的神經(jīng)科學(xué)研究結(jié)果具有更高的信效度，探討神經(jīng)科學(xué)研究能給心身醫(yī)學(xué)研究模式帶來創(chuàng)新啟發(fā)，給心身疾病診療帶來新變化，并明確心身醫(yī)學(xué)未來的研究方向[3]。

1 心腦身交互機(jī)制

1.1 心理影響大腦：應(yīng)激、抑郁與神經(jīng)可塑性 神經(jīng)可塑性研究集中在海馬，短暫電刺激大腦海馬的穿通回路所引起的三突觸神經(jīng)回路持續(xù)性變化，可產(chǎn)生長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)。應(yīng)激可在多重神經(jīng)水平上改變神經(jīng)可塑性，慢性應(yīng)激8周能顯著減少內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)神經(jīng)樹突，改變皮層樹突的長度與密度，減少新神經(jīng)元的產(chǎn)生。

應(yīng)激、抑郁與抗抑郁治療過程中，在分子路徑上觀察神經(jīng)可塑性，不管在短程還是長程均發(fā)生改變，在慢性應(yīng)激動(dòng)物與抑郁病人中，均發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷反應(yīng)元結(jié)合蛋白(CREB)的降低，但抗抑郁治療后，海馬CREB的活性增加。

心理治療與藥物治療一樣，可引起心身疾病伴抑郁病人的神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能效應(yīng)。心理治療通過降低豆?fàn)詈说幕顒?dòng)產(chǎn)生一個(gè)自上而下的效應(yīng)；藥物治療則通過降低海馬旁回的活動(dòng)產(chǎn)生一個(gè)自下而上的效應(yīng)。它們以互補(bǔ)的方式作用于情緒的神經(jīng)回路，使相應(yīng)的腦區(qū)激活趨于正常化。心身同治解釋了許多研究發(fā)現(xiàn)藥物治療和心理治療相結(jié)合可以起到更好的效果。

1.2 心-腦軸交互機(jī)制 心血管疾病的發(fā)病率和死亡率高居榜首，是發(fā)展中國家關(guān)注的健康大問題。機(jī)體器官的整體性、協(xié)調(diào)性活動(dòng)依賴于充足的血供，以對心血管生理進(jìn)行優(yōu)先調(diào)節(jié)活動(dòng)。由于心血管活動(dòng)對情緒、社會(huì)環(huán)境刺激的高敏性，劇烈的心理生理行為變化方式會(huì)逐漸損害心血管，介導(dǎo)行為激發(fā)的心血管活動(dòng)紊亂。

心理通過植物神經(jīng)直接影響健康，連接心理應(yīng)激-大腦-軀體健康的交感、副交感神經(jīng)直接作用在心臟血管系統(tǒng)[4]。心腦雙向互動(dòng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)是指心內(nèi)神經(jīng)節(jié)對來自外部神經(jīng)系統(tǒng)和心內(nèi)感覺神經(jīng)突的信息進(jìn)行處理和整合。副交感神經(jīng)的傳入信息(傳入大腦)在經(jīng)過睫狀神經(jīng)節(jié)后，從副交感神經(jīng)傳至延髓，完成由心到腦的信息傳遞。交感傳入神經(jīng)首先跟心外神經(jīng)節(jié)(信息處理中心)相聯(lián)，然后是背根神經(jīng)節(jié)和脊髓。經(jīng)過延髓，傳入信號會(huì)傳至皮層下區(qū)域(如丘腦、杏仁核等)，最后傳至大腦皮層。對于心腦之間的信息傳遞路徑，傳統(tǒng)研究比較單一，僅僅注重研究心臟如何回應(yīng)大腦的命令。研究發(fā)現(xiàn)，心腦之間的信息交流是雙向、動(dòng)態(tài)的，一方持續(xù)不斷地對另一方施加影響。心臟向大腦傳遞信息的方式主要有4種：神經(jīng)(神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞)、生物化學(xué)(激素和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞)、生物物理(通過壓力波傳遞)、能量(通過電磁場的交互作用)，其中心臟電磁場在信息傳遞過程中扮演著舉足輕重的作用[5]。認(rèn)知和生理刺激期間，包括心率和血壓升高等大量受激發(fā)的心血管活動(dòng)與前腦(島葉、前扣帶回膝狀部下側(cè))和腦干(腦橋背側(cè))的局部神經(jīng)活性有關(guān)。上述部分腦區(qū)的活性也預(yù)示著交感神經(jīng)(低頻部分)對心率節(jié)律性變化的影響。

情緒厭惡刺激威脅與杏仁核活動(dòng)相關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，杏仁核活性與情緒誘發(fā)的心血管活動(dòng)變化由交感或副交感神經(jīng)介導(dǎo)。焦慮可以預(yù)測杏仁核活動(dòng)與心肌收縮性(心超測量)。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)對心血管活動(dòng)具有精準(zhǔn)的控制，行為的整體調(diào)節(jié)在神經(jīng)解剖學(xué)和皮層水平上都存在差異。

腦區(qū)功能失常和增強(qiáng)，特別是在情緒應(yīng)激期間，可促發(fā)潛在的致命心律失常。心臟病病史也大大增加了心律失常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。大腦發(fā)出的自主神經(jīng)傳出信號的單側(cè)優(yōu)勢現(xiàn)象可能是重要的中介因素。強(qiáng)烈的情緒刺激誘發(fā)的大腦半球不對稱性反應(yīng)可能引發(fā)控制心臟的交感信號出現(xiàn)偏側(cè)化，進(jìn)而影響心肌的復(fù)極化順序。如果收縮信號出現(xiàn)在心肌完全復(fù)極前，心肌收縮的程序性、協(xié)調(diào)性就會(huì)遭到破壞，使心臟病病人已存在的心肌收縮不穩(wěn)定性進(jìn)一步加劇。心理應(yīng)激所誘發(fā)的自主神經(jīng)高反應(yīng)可以引起心律失常，健康人也不例外(A-D路徑)。對心臟病人的研究發(fā)現(xiàn)，心理和生理應(yīng)激下右中腦的活動(dòng)(臂旁核)可以預(yù)測致心律失常性心肌變化，并能分辨出高心律失常風(fēng)險(xiǎn)的病人。對那些處于類似應(yīng)激、曾患過心臟病的病人進(jìn)行腦電波研究，發(fā)現(xiàn)其具有應(yīng)激相關(guān)的腦活動(dòng)的偏側(cè)性，可能由控制心肌收縮的心-腦-單側(cè)優(yōu)勢所致。研究包括了A-B-C-D路徑中的多因素，對靶器官功能如心肌電不穩(wěn)定性的測量等特異性研究并包括自主神經(jīng)和內(nèi)分泌中介機(jī)制(C水平)。

腦結(jié)構(gòu)功能以及其輸出的行為信號也受心臟(D-B-A路徑)、心血管疾病(包括高血壓、心律失常、心臟停搏、心肌梗死、心力衰竭和外周血管病)等的直接影響，甚至在卒中和癡呆出現(xiàn)前就對認(rèn)知活動(dòng)有負(fù)性影響。

1.3 社會(huì)行為因素 社會(huì)支持環(huán)境、社會(huì)、家庭、心理和生理過程之間的復(fù)雜相互作用很可能會(huì)通過大腦影響人的整體健康。健康態(tài)度與行為主要涉及身體活動(dòng)、飲食、睡眠、吸煙、飲酒和藥物使用。這些行為因素相互關(guān)聯(lián)，可對疾病發(fā)病和死亡產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。 但是，改變個(gè)人的不健康行為是很困難的，約 75．0%的心血管疾病病人無法改變其不良習(xí)慣，盡管已被告知這些風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。

2 身心交互作用機(jī)制

大腦是心理活動(dòng)的基礎(chǔ)，決定我們心理活動(dòng)的各個(gè)方面的改變，包括意識(shí)、感知覺、思維、記憶、情感、意志。

2.1 抑郁情緒的大腦調(diào)節(jié)機(jī)制 抑郁影響情緒調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)的腦結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)連接[7]。大腦邊緣系統(tǒng)(杏仁核、海馬、伏隔核)和旁邊緣系統(tǒng)(前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉)間有雙向的連接，而抑郁病人中這種連接的異常會(huì)導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)異常激活，進(jìn)而降低認(rèn)知執(zhí)行功能相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)。

腦腸軸微生態(tài)影響情緒行為，小鼠高架十字迷宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦腸軸、腸道內(nèi)微生態(tài)和焦慮行為之間有顯著關(guān)聯(lián)[8]。

2.2 心理-神經(jīng)-免疫交互整合 免疫影響心理、細(xì)胞介導(dǎo)的行為改變、感染、創(chuàng)傷等炎性過程，通過消耗5-羥色胺(5-HT)及多巴胺(DA)引起焦慮，喚起保護(hù)性攻擊等，或植物神經(jīng)介導(dǎo)的傷害修復(fù)，導(dǎo)致行為改變與神經(jīng)精神疾病發(fā)生[9]。大腦通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)來影響免疫，免疫通過細(xì)胞因子等對大腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)、5-HT等進(jìn)行調(diào)節(jié)，血清素與細(xì)胞因子聯(lián)合對情緒行為產(chǎn)生影響[10]。

3 心身多重多級交互整合

3.1 心身交互四層次關(guān)系 心身多重交互作用如下。心影響身：轉(zhuǎn)換性；身影響心：身心問題；心身交互：降低心身疾病的閾值；應(yīng)激促進(jìn)軀體疾病發(fā)生[11]。心理影響腦、植物神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫，形成交互反應(yīng)。應(yīng)激和抑郁影響的分子過程：應(yīng)激導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素、促甲狀腺素釋放激素和促炎性因子釋放。抑郁病人中神經(jīng)遞質(zhì)水平的功能異常破壞了應(yīng)激反應(yīng)的HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)[12]。自主神經(jīng)系統(tǒng)的過度活動(dòng)導(dǎo)致免疫激活以及促炎性因子釋放。而促炎性因子反過來又會(huì)降低糖皮質(zhì)激素受體敏感性，導(dǎo)致HPA軸負(fù)反饋不足[13]。

3.2 心理-神經(jīng)-免疫多重交互 包括心心交互、心腦交互、腦內(nèi)分泌交互、 腦植物神經(jīng)交互、腦免疫交互、免疫與炎癥交互、感染與免疫交互、感染與炎癥交互[14]。

3.3 心身多級交互整合作用 社會(huì)心理因素內(nèi)部交互包括應(yīng)激、創(chuàng)傷、抑郁、焦慮；大腦內(nèi)部協(xié)調(diào)交互包括前額葉、前扣帶回、海馬、杏仁核、下丘腦；植物神經(jīng)平衡交互包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)； 內(nèi)分泌交互包括內(nèi)分泌三大軸； 免疫包括獲得性免疫、細(xì)胞因子(CK)；基因、表觀遺傳；靶器官之間交互：靶器官及各種心身疾病、疾病心理與行為反應(yīng)。心身整合交互作用，即心身統(tǒng)一，心理與身軀的相互影響，互為因果，形成惡性循環(huán)，互相導(dǎo)致問題加重。

4 心身醫(yī)學(xué)整合模式的提出

隨著腦成像在心血管調(diào)節(jié)、慢性軀體化疼痛和功能性胃腸疾病研究中的應(yīng)用，迎來了心身醫(yī)學(xué)研究的新時(shí)代，其可演示精神活動(dòng)對腦干和外周生理的調(diào)節(jié)機(jī)制的腦部過程，進(jìn)行定量化研究。腦神經(jīng)中樞可能介導(dǎo)心身活動(dòng)，并介導(dǎo)心理社會(huì)、心理生理因素與心血管疾病間的關(guān)系；腦腸軸是功能性胃腸病(FGID)和內(nèi)臟痛重要的發(fā)病機(jī)制；軀體痛覺在許多重要的方面受腦活動(dòng)和外周活動(dòng)的影響。心身醫(yī)學(xué)全人模式研究中的4個(gè)分析層次間的關(guān)系如下：A=情緒，B=腦，C=信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，D=靶器官。半個(gè)世紀(jì)來，心身醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要的研究模式是A-D、A-C、A-C-D。腦成像研究的重要意義在于使心身醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)向A-B-C-D全人系統(tǒng)整合模式，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域，即“心身整合醫(yī)學(xué)”，綜合描述活體狀態(tài)下人腦影響靶器官功能、各系統(tǒng)疾病的心、身、靈發(fā)病機(jī)制。

A-C-D模型研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈疾病病人死亡率增加與抑郁情緒間密切相關(guān)，這種關(guān)系是由高凝和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)變化介導(dǎo)的。心身醫(yī)學(xué)整合模式旨在形成一個(gè)基于腦機(jī)制的假說，涵蓋A-B-C-D模式，其組成一個(gè)跨學(xué)科的研究團(tuán)隊(duì)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)既有心身醫(yī)學(xué)家，也有能解釋特殊臨床現(xiàn)象的神經(jīng)科學(xué)家。心身醫(yī)學(xué)研究者在下面幾方面起到關(guān)鍵作用：篩選合適的研究課題；協(xié)助建立基于腦的假說，這種假說要包括可解釋的多級作用環(huán)節(jié)；整合研究以A-B-C-D模式保證最終精準(zhǔn)的研究成果。

腦干機(jī)制是如何調(diào)節(jié)重要的軀體活動(dòng)的，以及皮層與皮層下聯(lián)系是如何來調(diào)制腦干機(jī)制的，現(xiàn)在已對上述關(guān)系進(jìn)行定量研究，但對腦干的內(nèi)臟調(diào)節(jié)機(jī)制了解的仍然不多。它是心身醫(yī)學(xué)探索工程中的一個(gè)重要研究項(xiàng)目，可以通過研究嚙齒類和其他動(dòng)物的腦干來了解它對心血管、肺臟、造血系統(tǒng)、腎臟、肌肉骨骼系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。也可以通過人和動(dòng)物匹配設(shè)計(jì)試驗(yàn)，把上述研究結(jié)果推廣到人體，在試驗(yàn)中，可以運(yùn)用現(xiàn)有的功能性腦成像技術(shù)如功能性磁共振、PET研究皮層與皮層下網(wǎng)絡(luò)功能聯(lián)系，新的成像技術(shù)(如離子流)可能直接觀測到神經(jīng)元活動(dòng)，新技術(shù)在時(shí)間、空間分辨率均高于現(xiàn)有的技術(shù)，而且人與動(dòng)物研究間的一致性也較高。

開展心身醫(yī)學(xué)中的心腦機(jī)制研究，通過闡明影響情緒和行為的腦機(jī)制，將有助于推動(dòng)A-B-C-D,心腦身全人模式的研究。在許多疾病狀態(tài)下如冠心病，很多的負(fù)性情緒與不良心臟結(jié)局有關(guān)，如抑郁、焦慮、敵意、擔(dān)心、發(fā)怒和悲傷等。找到共同的神經(jīng)機(jī)制，可能篩選出與待研究的神經(jīng)機(jī)制相符的心理特征，研創(chuàng)出功能更強(qiáng)、更新的心理測驗(yàn)方法，從而運(yùn)用于臨床和流行病學(xué)研究。

心身醫(yī)學(xué)A-B-C-D整合模型機(jī)制研究成果可提高診療和護(hù)理水平。心身醫(yī)學(xué)工作者在臨床治療中，要充分考慮到每個(gè)病人在生物、心理、社會(huì)性方面的個(gè)體差異。整合以上幾方面獲得的數(shù)據(jù)信息，解決如何從改變生活方式、放松訓(xùn)練、社交技巧訓(xùn)練、認(rèn)知行為療法、其他的心理治療方法或某種藥物等中選擇出適合特定個(gè)體病人的精準(zhǔn)診療方法。

5 總結(jié)與展望

心身醫(yī)學(xué)相關(guān)的心理社會(huì)因素對大腦的作用機(jī)制方面的研究己取得重大成果，目前已經(jīng)應(yīng)用多種先進(jìn)腦研究的方法對心身靈與心血管效應(yīng)器官間的雙向聯(lián)系通路進(jìn)行探索。進(jìn)一步豐富心身相關(guān)的理論模型：心理、社會(huì)和環(huán)境狀態(tài)(A)與大腦(B)、信號傳導(dǎo)系統(tǒng)(C)和支配器官或疾病(D)相關(guān)模式，通過對4個(gè)水平的分析，整合多學(xué)科的知識(shí)體系，進(jìn)一步闡明 “心身互動(dòng)”系統(tǒng)機(jī)理具有重要意義。運(yùn)用以往的研究結(jié)果和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新方法，揭開心理、行為和社會(huì)因素促進(jìn)健康或引發(fā)心身疾病的心理生理機(jī)制——心身合一現(xiàn)象之謎。探討心身疾病的心身整合交互模式機(jī)制，普及提高心身醫(yī)學(xué)，整合臨床多學(xué)科專業(yè)，在未來的心身醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐中重視心身相關(guān)腦機(jī)制的研究，拆除越分越細(xì)的生物醫(yī)學(xué)模式專科設(shè)置的“圍墻”，創(chuàng)建跨學(xué)科整合醫(yī)學(xué)模式：心身醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)整合。心身醫(yī)學(xué)整合模式意義深遠(yuǎn)，它不但影響到臨床的醫(yī)療模式，也影響到如何保持促進(jìn)心身健康，甚至影響到人類對自身的再認(rèn)識(shí)。