低分子肝素相關腰大肌血腫1例報道并文獻復習

近年來，抗凝藥物應用越來越廣泛，出血仍是抗凝藥物最常見以及臨床醫生最擔心的并發癥。出血常見部位為口咽、皮膚軟組織、胃腸道和泌尿系統[1]，腹膜后是自發性出血的少見部位，在抗凝治療的過程中，約0.5%～1%的病人可發生腹膜后出血[2]。腰大肌出血屬于臨床上嚴重出血部位之一，臨床可表現為股骨神經壓迫、腹腔間隔室綜合征，甚至出現致命的低血容量性休克。Artzner等[3]在一項雙中心的回顧性研究中指出，ICU住院病人腰大肌出血發生率為3.8‰，死亡率為50.0%。腰大肌出血病因尚不完全清楚，有研究提出咳嗽、嘔吐和運動引起的微小創傷可引起凝血障礙，從而導致出血；還有研究認為，腰大肌是人體最強大的屈肌，參與許多運動動作[2,4]，因此易發生出血。雖然一些非創傷性的危險因素(如抗凝治療、高齡和血液透析)已經被確定[5]，但其病理生理學機制仍然不完全清楚。抗凝治療病人的腰大肌血腫通常是單側的，抗凝后雙側腰大肌血腫更為少見，肝素和華法林是大多數報道的病例涉及的藥物[6-7]，低分子肝素抗凝引起腰大肌血腫的報道很少。到目前為止，還沒有專門針對腰大肌血腫治療的指南，特別是關于保守治療和栓塞或手術之間的選擇。有研究提示，癥狀輕微的病例傾向于保守治療，栓塞技術用于更嚴重的病例，手術僅作為最嚴重情況的最后選擇[5]。現報道1例肺栓塞病人應用低分子肝素抗凝治療過程中發生雙側腰大肌血腫的病例，以期提高對抗凝過程中少見出血部位的認識。

1 病例資料

病人男性，61歲。主因“車禍致頭部外傷后1 d，伴昏迷、躁動”，以“多發傷、腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷、創傷性蛛網膜下腔出血、肺挫裂傷”于2020-10-15入ICU。既往史：既往體健，否認高血壓、糖尿病病史，否認藥物應用史。查體：淺昏迷狀態，體溫37 ℃，脈搏125 次/min，呼吸28 次/min，血壓137/81 mmHg，文丘里面罩(吸氧濃度為40%)吸氧條件下SpO2為90%～93%。格拉斯哥昏迷評分(GCS)為8分(E1V2M5)，雙側瞳孔直徑2 mm，對光反應靈敏。雙肺可聞及痰鳴音，心臟及腹部查體未見異常。左側肢體肌力Ⅲ級，右側肢體肌力Ⅳ級。

實驗室檢查：WBC為13.6×109/L，中性粒細胞百分比為91%，Hb為125 g/L，D-二聚體為4.38 mg/L，肝腎功能大致正常。血氣分析：PaO2為80 mmHg、PaCO2為36 mmHg。頭部CT提示：腦挫裂傷、蛛網膜下腔出血；肺部CT提示：肺挫裂傷；腹部CT未見明顯異常。一般處理：病人顱腦損傷、神志差、舌后墜，氣道保護能力弱，口、鼻腔分泌物多，行保護性經口氣管插管，呼吸機輔助通氣。甘露醇脫水降低顱內壓、丙戊酸鈉預防癲癇、甲強龍500 mg減輕神經水腫，芬太尼聯合丙泊酚及右美托咪定鎮痛、鎮靜減輕氧耗。經開放氣道、氣道護理等措施，病人氧合指數仍小于200 mmHg，肺部影像學、查體、感染指標及痰液性狀不支持肺部感染加重，結合D-二聚體水平偏高，雙下肢靜脈B超提示左側腘靜脈及雙小腿肌間靜脈血栓形成，2020-10-19行肺動脈CT血管造影檢查示右主干及其分支可見血栓形成。病人神經系統狀態暫穩定，與外科醫師及家屬溝通病情，病人肺栓塞診斷明確，按照治療劑量(體質量約67 kg)予那曲肝素鈣0.6 mL 每12 h抗凝，并于2020-10-21拔除經口氣管插管。2020-10-24病人神志狀態出現惡化(GCS 為5分)，口鼻分泌物吸出困難，血氣示呼吸性酸中毒，頭部CT考慮彌漫性軸索損傷可能，再次行經口氣管插管。

2020-10-26(抗凝治療1周)病人無明顯誘因出現血壓下降，伴血管活性藥物加量，床旁超聲除外心源性及梗阻性休克，結合實驗室檢查示Hb較前明顯下降至70 g/L，考慮失血性休克可能。同時病人發熱38.5 ℃，WBC為29.9×109/L，中性粒細胞百分比為83.3%，不除外合并感染性休克可能。針對感染：結合肺部影像學變化及痰培養結果(肺炎克雷伯桿菌+洋蔥伯克霍爾德桿菌)，肺部感染明確，將抗生素升級為美平；腰椎穿刺不支持顱內感染；預防性更換中心靜脈管理(后血培養報告為陰性)。結合影像學及查體無胸腹腔、消化道、腦、泌尿系統等出血證據；腹部增強CT提示雙側腰大肌腫脹，呈類圓形伴密度不均，考慮血腫形成(圖1)。停用那曲肝素鈣，并補液擴容、去甲腎上腺素維持血壓，先后予輸注10 U懸浮紅細胞及600 mL血漿，病人血流動力學逐步穩定，Hb穩定在95 g/L。復查腹部CT示血腫大小及范圍較前變化不大，病人無腹腔高壓表現，無手術及介入治療指征，與泌尿外科醫師商議，繼續保守治療。診斷：多發傷，腦挫裂傷，肺挫裂傷，肺部感染，腰大肌血腫，失血性休克。病人腦損傷較重，短期神智恢復差，氣道保護能力低，2020-10-28行氣管切開術。后病人神志趨于穩定，可簡單遵囑；肺部感染逐步控制，抗生素降級；肺栓塞穩定，成功脫機；腰大肌血腫穩定。于2020-11-9轉入普通病房。

圖1 腹部增強CT

2 討論

抗凝治療為肺栓塞的基礎治療手段，可以有效防止血栓再形成和復發，同時促進機體自身纖溶機制溶解已形成的血栓。一旦明確急性肺栓塞，宜盡早啟動抗凝機制。對確診為急性肺栓塞的病人應給予全身抗凝治療。有研究指出，病人出血的危險因素有：年齡>65歲、既往出血史、血小板減少、抗血小板治療、應用抗凝藥物、近期手術、頻繁跌倒、既往卒中、糖尿病、貧血、癌癥、腎功能衰竭、肝功能衰竭、酗酒[3,8]。本例病人出血的危險因素為應用低分子肝素抗凝治療。

腰大肌血腫病人有1/3可表現為三聯征：嚴重的腹側疼痛、可觸及的腫塊及低血容量休克[9]。其他非典型癥狀包括：惡心、嘔吐、腹脹、血容量不足、貧血、肢體腫脹、感覺異常、股神經壓迫伴下肢癱瘓、膝反射減弱、腹壓增高。本病例為顱腦損傷病人，無法獲得主訴，首發表現為不明原因低血壓、貧血。因此，當病人開始抗凝治療時，應警惕可能出現的出血并發癥。

隨著華法林使用的增加，與華法林相關的并發癥在老年病人中亦逐步增多。Gurbuz等[10]報道1例41歲病人因二尖瓣假體原因在已有的華法林治療基礎上加用阿司匹林，出現腹膜后血腫進而導致股神經麻痹。該病人國際標準化比值(INR)為4.1，予保守治療，3周后病人神經功能逐漸恢復，血腫基本穩定。與本病例低分子肝素抗凝引起的出血不同，此病人出血可能是由于華法林導致的INR過高及聯合抗血小板藥物治療引起的。與低分子肝素抗凝治療相關的腰大肌血腫報道很少。與普通肝素的作用機制不同，低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ結合后，可增加抗凝血酶Ⅲ與凝血因子Xa的親和力，發揮抗凝血因子Xa作用[8]。那曲肝素鈣是低分子肝素的一種，廣泛用于缺血性疾病的預防和靜脈血栓栓塞的治療。Schneiter等[11]報道了1例暫時性無尿腎衰竭病人在給予那曲肝素鈣后出現廣泛的腹膜后血腫。低分子肝素主要經腎臟排泄，因此，重復給藥可能導致腎損害病人用藥過量或累積，尤其在老年病人中，可能導致出血并發癥[1]。

Won等[9]報道了1例48歲的女性在長時間排便后突然出現下腹部疼痛、頭暈和明顯的腹部腫塊。該病人因人工主動脈瓣置換術后長期口服華法林和阿司匹林，后出現休克表現，入院CT提示右側腹膜后血腫，隨即立即行血管造影止血。但是之后的8 h病情出現變化，腹股溝和大腿前部右側出現嚴重疼痛，大腿前部伴有感覺異常，且逐漸無尿。通過膀胱壓力測量的腹腔內壓力為32 mmHg，考慮腹腔間隔室綜合征[14]，進行了剖腹探查手術，清除4000 mL血腫，后尿量逐漸恢復，術后第2天重新開始抗凝治療，術后第12天出院。

目前應用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝和口服抗凝藥物。其中胃腸外抗凝代表藥物為低分子肝素，需按照體質量給藥，皮下注射，對于過度肥胖或孕婦宜監測血漿抗Xa活性并根據其調整劑量。胃腸外初始治療啟動后，應根據臨床情況及時轉為口服抗凝藥物。華法林初始劑量為3.0～5.0 mg/d，大于75歲和出血高危者應從2.5～3.0 mg/d開始，并監測INR，使之在2.0～3.0之間。目前抗凝相關的腰大肌血腫報道多數與華法林相關，且多數為單側出血。本例病人顱內出血雖暫時穩定，但仍有病情惡化可能，仍存在手術可能，故未將低分子肝素改為華法林。

對腰大肌血腫的保守治療包括糾正休克，停止抗凝和應用拮抗藥物。本例病人停用抗凝藥物及輸注血制品、晶膠體，經保守治療后病情穩定。除了保守治療外，還可以考慮進行介入栓塞及手術探查以止血。Wada等[12]描述了1例85歲病人因短暫性腦缺血發作接受抗凝治療后發生雙側髂腰肌血腫，于第三和第四腰動脈干行血管栓塞，3周后病人癥狀逐漸好轉。在另一個病例中，Won等[9]對1例并發自發性腹膜后血腫的婦女右側髂內動脈予以栓塞，雖然達到止血目的，但病人出現了腹腔間隔室綜合征、腎衰竭表現，需進行緊急手術探查止血及減壓。

有回顧性病例報告顯示，手術和保守治療均可治療腰大肌血腫，并且結果相似[2,12]。手術或經皮介入治療的決定取決于股神經病變的嚴重程度，目的是逆轉壓力誘導的神經缺血；另一個指征是對保守治療無效的血流動力學不穩定[5]。超聲或CT引導下經皮減壓已被越來越多地使用，其提供了一種微創的方法，特別適合于那些手術耐受能力差、在形成血腫之前進行手術的病人。另外還可在CT引導下進行動脈栓塞，不良反應是脊髓或周圍神經缺血。有研究顯示，病人無論是否進行外科干預，預后一般良好，高達70%的病人功能幾乎完全恢復[2]。由于缺乏證據，對治療方法尚無共識，每一個決定，如保守治療、栓塞、手術或CT引導穿刺引流，都是通過權衡風險和獲益來做出的。

總之，我們應意識到抗凝相關的自發性腹膜后出血的可能性，特別是在高危病人中，準確的診斷和及時的治療可以改善病人預后。