高齡亞臨床甲狀腺功能減退伴T2DM病人血清鐵蛋白、CRP與CIMT的相關性研究

研究表明，T2DM是亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)的高危因素，T2DM病人中SCH的患病率為13%～32%[1]。SCH與T2DM合并發生時可相互影響，促進病情的發展。氧化應激損傷是糖尿病和心腦血管疾病的病理生理基礎，鐵作為氧自由基生成的催化劑，可誘導氧化應激的發生，并可影響糖代謝水平[2]。研究證實，T2DM病人伴有血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平異常升高，SF參與T2DM的發生、發展[3]。炎癥反應是氧化應激損傷的一種表現，CRP作為機體炎癥反應的標志性因子，與心腦血管疾病的發生密切相關，被認為是動脈粥樣硬化發生的獨立影響因素[4]。頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)作為評價動脈粥樣硬化的客觀指標，可直接反映心血管疾病的發生風險。本研究通過探究高齡SCH伴T2DM病人SF、CRP與CIMT的關系及影響CIMT增厚的相關因素，為此類病人心血管疾病的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月收治的高齡SCH伴T2DM病人78例為共病組。另以性別、年齡為匹配選取同期收治的單純SCH及單純T2DM病人各30例，分別為SCH組、T2DM組。診斷標準：同時符合《成人甲狀腺功能減退治療指南》[5]中SCH的診斷及《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[6]對T2DM的診斷。納入標準：(1)符合SCH及T2DM的診斷標準；(2)年齡≥80歲；(3)入組前近3個月內未服用磺胺類、甲氧氯普胺等影響甲狀腺激素水平的藥物。排除標準：(1)存在糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等嚴重糖尿病并發癥者；(2)伴有惡性腫瘤者；(3)肝、腎等重要器官嚴重功能障礙者。共病組中男32例，女46例，年齡80～98歲，平均(88.63±4.05)歲，43例有動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)；SCH組男10例，女20例，年齡80～96歲，平均(87.63±5.21)歲，8例發生ASCVD；T2DM組男12例，女18例，年齡80～95歲，平均(88.20±7.23)歲，12例發生ASCVD。3組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)；疾病組的ASCVD發生率高于對照組(P<0.05)。本次研究實施前已獲得醫院倫理委員會備案，且受檢者在研究開始前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 SF與CRP檢測：采集空腹外周靜脈血4 mL，靜置后以3000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，留取上層血清，使用微粒子酶免疫分析法檢測SF水平，以ELISA檢測CRP水平，檢測儀器與試劑為AxSym i2000全自動免疫分析儀(美國雅培)及配套試劑。

1.2.2 CIMT檢測：使用GE Vivid Ⅰ型彩色多普勒超聲儀器(美國GE)，探頭頻率為7～10 MHz。指導受檢者保持仰臥位，頭部偏向受檢側對側，充分暴露頸部，超聲探頭自鎖骨內側沿頸總動脈自上而下移動，檢測雙側CIMT。參照《超聲醫學》[7]，共檢測6個心動周期，取平均值,以CIMT≥1 mm為增厚。

1.3 資料收集 收集高齡SCH伴T2DM病人的一般資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、入院時血壓、基礎疾病(高血壓史、缺血性事件史、高Hcy血癥)、生化指標[CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c、促甲狀腺激素(TSH)、血清總甲狀腺素(TT4)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、UA]。入院后第2天抽取空腹外周靜脈血，離心分離血清，以全自動化學發光免疫分析儀檢測甲狀腺激素指標，全自動生化分析儀檢測血脂指標，快速血糖試紙檢測FPG，全自動糖化血紅蛋白分析儀及高效液相層析法檢測HbA1c，高效液相色譜法檢測UA。

2 結果

2.1 共病組、SCH組、T2DM組SF、CRP、CIMT比較 共病組SF、CRP水平與CIMT均高于SCH組與T2DM組，差異有統計學意義(P<0.01)，SCH組與T2DM組SF、CRP水平和CIMT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組血清SF、CRP、CIMT比較

2.2 共病組SF、CRP與CIMT相關性分析 Pearson相關分析顯示，SF、CRP水平與CIMT呈正相關(r=0.578、0.605，P<0.05)。

2.3 影響高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的單因素分析 78例高齡SCH伴T2DM病人中有56例發生CIMT增厚。增厚組的SF、CRP、LDL-C、TC、TSH水平及高血壓史比例高于正常組，HDL-C水平低于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 SCH伴T2DM病人CIMT增厚的單因素分析

2.4 影響高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統計學意義的因素作為自變量，進行賦值：高血壓史(無=0，有=1)、TC、LDL-C、HDL-C、TSH、SF、CRP為連續變量，以是否出現CIMT增厚為因變量(否=0，是=1)進行Logistic回歸分析，結果顯示SF、CRP、TC、LDL-C是高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的危險因素，HDL-C是保護因素(P<0.05)。

表3 SCH伴T2DM病人CIMT增厚的多因素分析

3 討論

SCH為甲狀腺功能減退的早期階段，有發病隱匿、持續且發病率高的特點。資料顯示，老年T2DM出現甲狀腺功能異常的風險高于健康人，且以SCH最為常見[8]。隨著我國人口老齡化的發展及醫療水平的進步，老年T2DM病人年齡增加及病程延長，導致高齡T2DM病人SCH的發病率上升。SCH伴T2DM病人熱量攝入減少時，可導致細胞缺氧，增加血液中的代謝物質，抑制T4向T3轉化，導致TSH水平及活性下降，引起TSH的代償性升高，進而影響胰島素的降解及腸道對葡萄糖的吸收，造成血糖及血脂的代謝紊亂，促進CIMT增厚，此外SCH病人FSH過低也影響心輸出量，并導致血脂異常及機體自由基清除能力下降，二者相互影響，促進動脈粥樣硬化的形成[9]。

本研究結果中,疾病組的SF、CRP水平與CIMT均高于SCH組與T2DM組，Pearson相關性分析提示高齡T2DM伴SCH病人SF、CRP水平與CIMT增厚密切相關。SF是機體貯存鐵的可溶組織蛋白，其水平可反映機體的鐵含量。SF在肝臟中含量最多，過多的鐵沉積可增加肝臟負擔，導致對胰島素的攝取、滅活障礙，出現外周高胰島素血癥，并能促進氧化自由基的生成，使肌肉組織及脂肪組織對糖的利用率下降，導致胰島素攝取障礙而引起胰島素抵抗，進而影響糖尿病的發生[10-11]。此外高胰島素血癥可促進脂肪細胞對鐵的攝取，促使轉鐵蛋白受體從胞內向細胞表面重新分類，增加機體對鐵的貯存，形成惡性循環，而鐵過載可促進SCH的發生[12-13]。CRP是機體非特異性炎癥指標，可刺激脂肪組織分泌多種細胞因子和激素，影響胰島素信號的傳導，而胰島素抵抗也可促進機體合成CRP等炎癥因子，加重胰島素抵抗[14]。王煒城等[15]認為CRP水平與SCH可相互影響，但機制仍未明確。SCH及T2DM的發生伴隨的脂代謝紊亂、血管內皮損傷與高水平SF、CRP誘導的血管內皮氧化應激損傷，均可導致CIMT增厚，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。

研究表明，T2DM病人的心血管發病率及死亡率是正常人的4.4倍，且心腦血管疾病是T2DM病人死亡的重要決定因素[16]。年齡是心腦血管疾病發生的危險因素之一，高齡SCH伴T2DM病人的心腦血管發病率及死亡風險大大增加，對病人生命安全造成了嚴重威脅。本研究結果中單因素分析顯示，SCH伴T2DM病人CIMT增厚者的SF、CRP、LDL-C、TC、TSH水平、高血壓史占比高于正常組，HDL-C水平低于正常組，說明高齡SCH伴T2DM病人SF、CRP升高與脂代謝異常更加明顯；多因素Logistic回歸分析顯示，SF、CRP、LDL-C、TC是導致高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的危險因素，HDL-C是保護因素，提示除LDL-C、TC、HDL-C等常規影響CIMT增厚的因素外，SF、CRP亦可增加高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的風險。在SCH伴T2DM病人中，SF、CRP水平的升高，可加重內分泌紊亂及機體炎癥反應狀態，促進動脈粥樣硬化形成，因此二者均是高齡SCH伴T2DM病人CIMT增厚的危險因素。Prats-Puig等[17]研究證實SF水平可影響CIMT厚度，Ha等[18]發現在韓國健康成年人中SF水平與動脈粥樣硬化程度有關，Castro等[19]認為CRP可作為預測心血管疾病發生風險及預后的獨立指標，以上研究均證實SF、CRP是CIMT增厚的影響因素。因此，在臨床工作中對于高齡SCH伴T2DM病人應加強SF、CRP水平的監測，做好心血管疾病的防治工作，以減少醫療負擔。

綜上所述，高齡SCH伴T2DM病人SF、CRP水平與CIMT呈正相關，且是導致病人CIMT增厚的危險因素，可作為動脈粥樣硬化的檢測指標。本研究不足之處在于高齡病人病例數有限，對病人的動脈粥樣硬化及心腦血管疾病發生情況未進行隨訪跟蹤證實。