男性特發性性腺功能減退的診治進展

林鈞濤，金曉東

男性特發性性腺功能減退是一類由于基因突變或其他系統病變導致的性腺功能低下的內分泌疾病，有中樞性和睪丸性之分。根據臨床表現的不同，中樞性性腺功能減退可分為嗅覺缺失的Kallmann綜合征以及嗅覺正常的特發性低促性腺激素性性腺功能減退（IHH）；睪丸性性腺功能減退以Klinefelter綜合征（以下簡稱克氏綜合征）為代表，表現為先天性曲細精管發育不全。本文將IHH和克氏綜合征的基礎研究與臨床診治進行綜述。

1 特發性性腺功能減退的病理生理

1.1 IHH 在胚胎成熟過程中，起源于嗅皮層的未成形促性腺激素釋放激素（GnRH）細胞穿過篩狀板，進入發育中的嗅球，最終通過前腦移動至下丘腦。由位于下丘腦的一小群約1 500個細胞分泌的GnRH控制了整個下丘腦-垂體-性腺軸，當GnRH分泌細胞消失或功能異常，卵泡刺激素（FSH）以及黃體生成素（LH）的合成及釋放即受到抑制，導致血液中性激素水平的低下和性腺發育不良。目前公認，IHH最根本的病因是編碼調控GnRH的神經元遷移和GnRH合成、分泌以及作用的基因發生了突變。

1.2 克氏綜合征 生殖細胞發育過程中減數分裂時或者早期胚胎發育過程中有絲分裂時染色體不分離，導致胎兒細胞染色體數目異常（多為47，XXY）是克氏綜合征的根本原因。父親來源的染色體異常占大多數，此種染色體錯配目前認為與年齡無關。

2 臨床表現和診斷

2.1 IHH

2.1.1 新生兒及兒童期 在兒童期幾乎不存在促性腺激素和性激素的分泌，但對于IHH的男性患者，新生兒期就有約6個月時間的窗口期可以觀察到疾病的征兆：出生后第二周，血清促性腺激素和睪酮水平將升高，在1～2個月后達到高峰，最終在6個月時降低到正常男性嬰兒的低水平。這一短暫的激素水平升高被稱為“迷你青春期”。而IHH患者GnRH的缺乏將導致雄激素的不足，而雄激素睪酮在睪丸下降過程中起著至關重要的作用。動物實驗證明，雄激素完全抵抗的小鼠無法經歷正常的睪丸下降。腹股溝精索期證明了其調節睪丸在精索下降的作用。由于雄激素受體在人類胚胎期陰莖生長過程中表達，故也參與調節陰莖的生長發育。如果雄激素分泌在陰莖發育期間缺乏，則陰莖將無法生長至正常長度。因此隱睪和陰莖短小可作為IHH早期識別的特征。然而，更嚴重的生殖器畸形如尿道下裂反而排除了IHH的可能，因為這類癥狀反映的是在內源性GnRH起作用前人絨毛膜促性腺激素驅動的雄激素分泌缺陷。所以如果出現上述癥狀，在“迷你青春期”檢測生殖激素的水平是有必要的，這將為IHH的早期診斷帶來幫助。

2.1.2 青春期 IHH最重要的觀察指標是青春期啟動時間。青春期延時的公認標準是：到了青春期仍未出現睪丸增大，即14周歲時睪丸容積仍小于4 ml。對于IHH患者，由于其臨床表現的多樣性，青春期癥狀體征部分或者完全消失也可以出現，部分患者甚至表現為一定程度的青春期發育及突然終止的睪丸發育。多數IHH患者表現為青春期的完全缺失，表現為：（1）由于骨骺延遲閉合導致的患者身高超過普通人，常表現為身高的線性生長而不是正常人的短時激增；（2）由于雄激素缺乏患者男性第二性征缺失，常表現為小睪丸、無陰毛以及小陰莖。此外由于IHH青少年的自卑心理和異常的軀體形象，患者往往有嚴重的焦慮和抑郁，值得重視。

2.1.3 成年期 成人IHH相對罕見，常被延誤診治，常因不育就診才被發現。其臨床表現為低水平的血清總睪酮和激素分泌異常相關的特殊癥狀體征，包括勃起功能障礙（ED）、晨勃減少、性欲降低、精液量減少以及射精延遲。睪酮水平也是診斷成年IHH的重要指標，但是其準確的測量仍十分困難。目前質譜法和化學免疫熒光分析檢測是最精確的手段，但是昂貴的費用和污染問題限制了其臨床應用。當睪酮水平低于230 ng/dL時，應考慮激素替代療法。常用CATCH法則（即臨床特征、病因、年齡、睪酮、并發癥及其他激素水平）和特殊列表作為臨床診斷的工具。

2.1.4 IHH的其他特征 Kallmann綜合征是IHH的一種亞型，包含了多數低促性腺激素相關的癥狀以及嗅覺缺失，男性患者還可表現為遺傳性雙側聯帶運動。此外，30%的X染色體連鎖Kallmann綜合征患者表現為單側腎發育不全。IHH有時也和其他復雜疾病如CHARGE綜合征相關。CHARGE綜合征表現為眼缺失、心臟缺陷、后鼻孔閉鎖、生長發育落后、性腺缺陷及聽力異常，為一種罕見多器官受累的綜合征。該病的性腺缺陷是IHH所致，因此診斷CHARGE綜合征的同時需考慮是否存在IHH。由NROB1基因突變導致的先天性腎上腺發育不全也與IHH重疊，主要表現為糖皮質激素和鹽皮質激素的缺乏以及青春期消失。IHH合并先天性肥胖綜合征、Moebius綜合征（一種先天性面神經癱瘓）的情況也有報道。

2.1.5 診斷 IHH的診斷主要根據病史、體檢以及最重要的相關激素水平檢測結果。“迷你青春期”為診斷IHH提供了一個經驗性的窗口期，在這期間如出現隱睪伴陰莖短小可作為診斷IHH的依據之一。一旦發現這些體征，在出生后4～8周內，應立即作生長激素、IGF結合蛋白-3、促甲狀腺素、GnRH、泌乳素、FSH、LH、睪酮和抑制素B等激素水平測定以明確潛在病因。根據上述定義，當GnRH、FSH和LH的水平低下時，IHH診斷應予考慮。

IHH的兒童期診斷相對困難，因為促性腺激素水平在正常兒童與IHH兒童期無異。然而，當患兒FSH無法測得或者對GnRH試驗無反應時應當予以重視，這些指征可能支持IHH的診斷。多數患者于青春期或成年早期被診斷。當出現無嗅覺癥狀，或者大腦磁共振影像顯示嗅球缺失，Kallmann綜合征應予考慮。家族史在確定家族性IHH中起著重要的作用。

總之，IHH的診斷除了癥狀體征，還基于以下檢查：（1）青春期前血清睪酮水平＜100 ng/dl；（2）異常低下的LH和FSH水平，通常＜4～5國際單位/L；（3）正常的垂體前葉功能；（4）MRI提示正常的下丘腦和垂體區表現；如果考慮Kallmann綜合征，則應要求獲取嗅球的影像；（5）基因檢測出相應的陽性結果，如全基因組測序后發現KAL1、FGFR1、PROK2、KISS1及GNRHR等基因發生突變。

2.1.6 鑒別診斷 在確定低促性腺激素是先天性之前，獲得性病因應被排除，如外傷、炎癥或感染、影響垂體功能的腫瘤、慢性疾病如2型糖尿病以及內分泌失調如高泌乳素血癥均可導致性腺功能減退。

IHH的首要鑒別診斷是特發性青春期推遲伴生長緩慢（CDGP），尤其在青少年患者中。對于CDGP患者，脈沖式GnRH分泌衰竭是暫時性的，青春期只是推遲發生且最終將完成。促性腺激素釋放素激發試驗幾乎足以區分IHH和CDGP。一項包含了27名CDGP患者、91名IHH患者、20名度過完整青春期的成年男性和6名青春期前的兒童的研究中，在GnRH給藥后，分別在0、30、60和120 min后測量LH和FSH水平。ROC曲線顯示血清基礎LH值＜0.6 IU/L或LH峰值＜9.74 IU/L對IHH的診斷具有一定的特異性（90.9%、86.4%）和敏感性（73.8%、80.0%）。由于抑制素B可以顯示Sertoli細胞的數量并與睪丸大小相關，故也可作為診斷IHH的指標。當GnRH嚴重不足時，血清抑制素B水平通常也隨之降低（＜300 pg/ml），而在CDGP患者當中，其水平不一定降低至這種水平。與之類似的是胰島素樣因子3（INSL3）也可用于CDGP和IHH的鑒別診斷，由于其水平與Leydig細胞功能正相關且在LH或hCG刺激下升高。然而這兩種分子的臨床應用仍沒有得到切實的證明。最新的研究顯示GnRH刺激實驗和血清抑制素B并不足以用于鑒別診斷，故進一步的臨床證據仍有必要。

2.2 克氏綜合征

2.2.1 癥狀與體征 青春期前的克氏綜合征患者常僅有不明顯的體征異常，包括略低于正常的睪丸大小、下肢過長。青春期的性發育可部分正常，包括接近正常人的的性征和垂體性腺軸功能。青春期之后該綜合征表現為小而硬的睪丸以及雄激素缺乏相關癥狀。體格發育也開始出現異常，主要是由于下肢長度的增加，與典型的閹割后高身材不同，克氏綜合征患者的臂展很少超過患者身高。實驗室檢查可發現睪酮水平＜12 nmol/L，且隱睪發生的概率高于正常人。25歲之后，70%的患者會抱怨性欲降低，勃起功能障礙，僅有20%的患者胡須生長正常。由于雄激素缺乏，患者會有骨質疏松和肌力下降等癥狀，此外還有靜脈曲張、靜脈淤塞性潰瘍及血栓病等。

2.2.2 診斷 多數患者由于婚后不育檢查精液為無精癥而被發現，確診通過染色體檢查即可。在所有臨床表現當中，小睪丸是最有特征性的。此外，Barr小體分析可以提供快速準確的篩選檢測，敏感性（82%）與特異性（95%）都很高。

3 治療

3.1 IHH IHH治療方案的選擇取決于患者的年齡以及取得下列療效的意愿：（1）青春期的誘導或性成熟的維持；（2）生殖能力的誘導或再得。由于IHH較罕見，其治療的隨機對照實驗數量有限，臨床觀察數據也不足，因此，尚無國際認可的治療方案。下面介紹幾種已開展的療法。

3.1.1 激素替代療法 在GnRH嚴重缺乏的男性嬰兒當中，激素替代療法主要解決陰莖短小和睪丸發育不良的問題。即使僅用睪酮，也可達到上述第一目標，但是該療法通過HPG軸的負反饋機制抑制LH和FSH的分泌，進而抑制精子生成。hCG療法已被證明對于治療嬰兒和青春期前的兒童的隱睪有效。然而，高劑量的hCG治療理論上對生精細胞有不利影響，可導致過度凋亡，降低未來恢復生育能力的可能性。皮下注射重組LH和重組FSH治療1歲左右陰莖短小的嬰兒已被報道有效，該療法可使陰莖長度從1.6 cm延長至2.4 cm，并使睪丸大小增大，提高抑制素B的水平?，F在認為促性腺激素聯合療法可以同時提高性腺內分泌功能并改善外生殖器的生長。通過刺激Sertoli細胞的增殖，聯合療法可以增加生精小管的數量。

如果IHH在青春期被診斷，治療目標就變為誘導男性化、正常的青春期以及獲得生殖能力。早期治療是至關重要的，并且應包含睪酮制劑，如庚酸睪酮，用于誘導第二性征。通常低劑量的睪酮，即50 mg/月庚酸睪酮，被用于初期治療，并在24個月內逐漸加量至全劑量，即250 mg/14～28 d。如果治療錯過窗口期，更激進的睪酮療法應被應用以更好地誘導第二性征并使最終身高最大化。激進療法為：初始劑量100 mg/月庚酸睪酮，快速增加至250 mg/月。需注意的是，只有當患者確定為雄激素缺乏才能使用雄激素替代療法，且服藥期間規律的監測對于其有效性和安全性非常必要，尤其是心血管方面的安全性更應該重視。對于生精功能的恢復，僅用睪酮制劑是不夠的，需要考慮其他療法。促性腺激素可以刺激睪丸生長以及精子發生，多種包括單獨給hCG或hCG聯合FSH的治療方案已被用于年輕男性患者以誘導青春期的發生。需注意的是，hCG單獨給藥僅用于最輕微表型的睪丸容積足夠大（＞4 ml）的IHH患者。然而僅有不到50%的IHH患者在接受了長期hCG治療后可以使精液中的精子數量增加，因此FSH有必要加入治療方案中。最新的研究發現與促性腺激素相比，GnRH療法更可以促進睪丸生長，縮短精液中精子出現的時間，減少雌二醇相關副作用。

對于成年患者，治療的主要目的在于獲得生育能力。IHH是少數幾種可通過藥物治療的男性不育病因之一，通常使用長期脈沖式GnRH療法或聯合促性腺激素療法治療。脈沖式GnRH療法通過模擬生理狀態下GnRH的分泌，因此需要通過特殊設計的泵進行脈沖式注射。經典給藥方式為：25 ng/kg，每120分鐘快速注射，直到平均血清睪酮水平達到標準成人范圍。然而該療法非常昂貴，因此常使用替代療法。由于FSH作用于生精小管并誘導維持精子發生，聯合促性腺激素療法（hCG+FSH）逐漸成為主流。一些研究已經證明FSH預治療的有效性，以及每天或每兩天一次FSH（75～150 IU）的皮下注射可刺激生殖細胞發育和睪丸生長。在臨床實踐當中，即使無法達到正常的精液精子濃度，患者的伴侶也可通過性交或輔助生殖技術受孕。生精功能的成功誘導有以下幾個重要預測指標：（1）治療前睪丸容積＞4 ml；（2）血清抑制素B水平＞60 pg/ml；（3）無隱睪史。最新研究顯示，由于催產素在老鼠模型中可以刺激GnRH釋放，使用鼻內催產素噴劑可能會是治療IHH的新方向，不過這種理論尚需更多證據支持。

3.1.2 手術 IHH可導致隱睪的發生，進而使患者罹患睪丸腫瘤的風險增加。研究證實，IHH患者hCG或者GnRH治療對隱睪的有效性有限。因此當激素替代療法不能解決隱睪時，手術治療是有必要的。另一個可手術糾正的IHH癥狀為陰莖短小。陰莖短小指完全伸長的陰莖長度＜7.5 cm，可導致嚴重的性心理缺陷如焦慮和自卑，影響患者建立親密關系的能力。延長陰莖的方法包括懸韌帶分離，合并或不合并倒轉“V-Y”整形術等各種手術方式，但目前的陰莖延長術并不能真正改變陰莖的長度，而是改變陰莖外觀。此外，陰莖假體植入也可以作為達到插入式性交的手術方法。

3.2 克氏綜合征 克氏綜合征患者的血漿睪酮水平低下，終身替代治療是必要的，且應盡早開始、以免雄激素缺乏導致的一系列其他癥狀。早期開始睪酮替代治療可以顯著提高患者男性化水平、肌力、性欲、骨密度和體毛水平。女性化通常無法改變，但是患者可以通過外科干預修正乳房外形。性腺功能低下導致的輕微貧血也可以通過補充激素得到緩解。然而，雄激素替代治療對于生殖功能的恢復無促進作用，事實上睪酮在生精細胞分化期就阻止了生精過程的發生。因此如果克氏綜合征患者在精液中可以找到精子，在體外受精前使用hCG治療可以顯著提高患者的生育成功率。隨著顯微手術技術的發展和輔助生育技術的進步，克氏綜合征患者可采用顯微鏡下取精術及試管嬰兒來獲得后代。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)