援藥藥對“制何首烏-虎杖”治療腦小血管病的理論探析*

李鑫 ，張杰 ，劉偉 ，王棟先 ，王中琳 ，韓曉慧 ，王新陸

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355）

隨著社會老齡化進(jìn)程的加快以及神經(jīng)影像學(xué)的快速發(fā)展，臨床上腦小血管病檢出率的逐年提高，同時“小卒中、認(rèn)知及情感障礙、行走步態(tài)欠穩(wěn)”等癥狀在老年人群中廣泛重復(fù)出現(xiàn)，人們開始關(guān)注曾忽略的小血管慢性低灌注損傷病灶，審視后發(fā)現(xiàn)腦小血管病變會引起一系列腦衰老表現(xiàn)[1]。目前，腦小血管病發(fā)病率高且起病隱匿，在病因病機(jī)、治則治法及選方用藥等方面尚缺乏系統(tǒng)的研究。基于王新陸教授“血濁理論”“援藥理論”[2]，結(jié)合腦小血管的發(fā)病機(jī)制和病理改變，認(rèn)為腦小血管的發(fā)生是由血及腦，先病在于血脈，血脈受損而傷及腦髓。根據(jù)援藥理論[2]應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)去觀察疾病、剖析腦小血管的病理學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖、膽固醇結(jié)晶沉積、血管內(nèi)外膜纖維化、纖維素樣壞死、β-淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積等，這些標(biāo)靶既作為援藥選擇的依據(jù)，也是應(yīng)用援藥改善腦小血管病的主要作用靶點(diǎn)。藥對“制何首烏-虎杖”為化濁行血湯的主要組成之一，是以化濁益髓之法立意組方的援藥藥對[3]，為齊魯內(nèi)科時病流派治療中風(fēng)病、血濁證多年經(jīng)驗(yàn)用藥，前期研究發(fā)現(xiàn)血濁與衰老、腦病、缺血性中風(fēng)、認(rèn)知功能障礙、糖尿病、代謝綜合征等密切相關(guān)[4]，且發(fā)現(xiàn)該藥對可以有效改善中風(fēng)病后期受損運(yùn)動功能及血濁癥候。文章通過探討援藥藥對“制何首烏-虎杖”在治療腦小血管病中應(yīng)用的理論依據(jù)，以期對后期腦小血管病的病因病機(jī)以及治療原則進(jìn)行更深入的探討。

腦小血管病是有多種病因和病理改變的疾病，其中受累的是腦內(nèi)小動脈、微動脈、微靜脈和毛細(xì)血管等。其中，年齡和高血壓相關(guān)的腦小動脈硬化以及淀粉樣腦小血管病是最常見的類型[5-6]。該病的血管病理學(xué)改變主要表現(xiàn)為[7]：動脈硬化（包括脂質(zhì)玻璃樣變性、微動脈瘤、微粥瘤和纖維素樣壞死）；深部白質(zhì)的微動脈迂曲；腦淀粉樣血管病變；腦室旁靜脈膠原組織增生等。顱腦磁共振有腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血等表現(xiàn)。具體發(fā)病機(jī)制不明確，氧化應(yīng)激、血腦屏障破壞、血管內(nèi)皮損傷、血流動力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)等均被認(rèn)為與腦小血管病的發(fā)生密切相關(guān)。

援藥理論由全國名中醫(yī)王新陸教授首次提出[8]，即中醫(yī)在治療現(xiàn)代疾病時，將傳統(tǒng)四診（望、聞、問、切）及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查（特異性影像學(xué)檢查，簡稱“特”；實(shí)驗(yàn)室檢查，簡稱“實(shí)”）收集來的患者信息，利用傳統(tǒng)中醫(yī)理論及現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行分析，并結(jié)合中藥藥理學(xué)等研究結(jié)果，在傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)之上的微觀靶向用藥[2]。援藥理論是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的發(fā)展創(chuàng)新，是在傳統(tǒng)用藥及現(xiàn)代中藥藥理理論指導(dǎo)下，關(guān)于援藥臨床應(yīng)用的理論，其將影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室等檢查作為中醫(yī)四診的延伸——“望、聞、問、切、特、實(shí)”，在此基礎(chǔ)之上，根據(jù)援藥選用原則把具有明確中藥藥理作用的“援藥”配入傳統(tǒng)方劑中，是傳統(tǒng)臨床整體宏觀調(diào)整與現(xiàn)代臨床局部微觀調(diào)控的有機(jī)融合。

1 腦小血管病病因病機(jī)辨析

古籍中沒有腦小血管病系統(tǒng)詳細(xì)的記載，根據(jù)臨床癥狀的不同，中醫(yī)多歸于“癡呆”“中風(fēng)”或“健忘”的范疇，病位在腦，有醫(yī)家認(rèn)為其重要病機(jī)為濁血傷髓[9]、痰濕瘀滯[10]，而血濁是造成髓傷的重要病理因素。血濁是臟腑功能失調(diào)的外在表現(xiàn)形式之一，外界環(huán)境因素、精神因素、不良生活習(xí)慣均可導(dǎo)致血濁的形成[11]，由此所致陰寒凝滯、氣機(jī)不暢、痰濕困滯、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、氣血虧虛等病理改變促使血濁形成；營衛(wèi)運(yùn)行紊亂，衛(wèi)氣可內(nèi)伐于營血，郁遏于血脈之中[12]，亦可形成血濁。濁血傷髓的病機(jī)主要有兩方面[9]：一是血經(jīng)脈道留行于周身及諸髓，濁邪亦隨血而行，污濁入髓，積聚日久則致髓傷及髓功能失常；二是血失清純或血行紊亂，血的濡養(yǎng)功能減退，不能及時充養(yǎng)髓以助髓傷的恢復(fù)而造成不可逆性損傷。可見，血濁的生成會影響臟腑、氣血的正常功能；反之，臟腑、氣血功能的失常也會助于血濁形成。

同時，因情志異常、飲食失調(diào)、素體虧虛等所導(dǎo)致的氣滯、痰濁、血瘀、氣血陰陽失調(diào)也是引起腦小血管病的原因。《素問·六節(jié)藏象論》曰：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養(yǎng)五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生。”腸胃被傷，五味難藏，津液難成，精氣皆虧，化神乏源。脾胃運(yùn)化無力，難運(yùn)化之水谷停久為邪，轉(zhuǎn)為痰濁，阻礙經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，久則更生瘀血，痰瘀合而為病留滯肢節(jié)，易引起肢體關(guān)節(jié)活動不利等癥狀。《格致余論》曰：“血?dú)庹撸碇褚病Ｉ窦人シΓ耙蚨耄砘蛴兄Ｈ舴蜓獨(dú)鈨商潱悼椭薪梗恋K升降，不得運(yùn)用，以致十二官各失其職，視聽言動，皆有虛妄。”道出痰客中焦導(dǎo)致“主不明”“十二官危”之理。《靈樞·營衛(wèi)生會》謂：“血者，神氣也。”《靈樞·本神》謂：“心藏脈，脈舍神。”心主血脈，心氣的推動使血脈調(diào)和，血液周流全身，而血是神的物質(zhì)基礎(chǔ)，血脈不利，神機(jī)失養(yǎng)，引起“癡呆”等認(rèn)知和情感障礙類癥狀。《素問·疏五過論》曰：“離絕菀結(jié)，憂恐喜怒，五臟空虛，血?dú)怆x守。”情志不遂，肝失疏泄，氣機(jī)紊亂，使血行失常，氣滯血瘀，陰陽失調(diào)，易引發(fā)小卒中。《素問·通評虛實(shí)論》中謂：“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發(fā)逆，甘肥貴人，則高粱之疾也。隔塞閉絕，上下不通，則暴憂之疾也。暴厥而聾，偏塞閉不通，內(nèi)氣暴薄也。”年老臟腑精氣虧耗引起陰陽氣血失調(diào)，肢體脈絡(luò)失養(yǎng)，髓海空虛為本病發(fā)生的一大原因。情志失調(diào)、飲食失節(jié)，內(nèi)傷臟腑精氣虛衰等引起血有濁邪，血脈不利，阻礙血行，邪濁留于血脈，阻于脈絡(luò)，血行不暢，久則瘀血內(nèi)生，輕者血行遲緩，重者阻滯氣機(jī)，不能濡潤臟腑百骸，痰瘀阻滯腦絡(luò)，元神失養(yǎng)，濁血污髓，發(fā)而為病。

2 從濁血傷髓論治腦小血管病

“濁血傷髓”為腦小血管病的主要病機(jī)，故治療原則以化濁益髓為主，而陰寒凝滯、氣機(jī)不暢、痰濕困滯、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、氣血虧虛等均可助于血濁的形成[11]。根據(jù)“治病必求其本”的原則，臨證之時需根據(jù)病因病機(jī)的不同，在化濁益髓的基礎(chǔ)上，配合溫經(jīng)散寒、疏肝理氣、健脾化濕、清熱解毒、補(bǔ)氣養(yǎng)血等治療方法，使氣機(jī)調(diào)暢，脾胃調(diào)和，瘀去新生，氣行血活，血清而髓生，達(dá)到治療疾病的目的。

臨床上腦小血管病的治療建議是及早干預(yù)，但由于疾病臨床癥狀表現(xiàn)輕微、機(jī)制尚不明而被人們忽視，并且目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療沒有明確療效的治療藥物及辦法，2015年的《中國腦小血管病診治共識》中也只是推薦對癥治療、控制血壓、抗血小板聚集藥物、抗凝治療和他汀類調(diào)脂藥物治療等，且治療作用相對有限[13]。而中醫(yī)藥治療藥物不良反應(yīng)小且善于治未病，“防微杜漸，防患于未然”的特點(diǎn)對于腦小血管病及早干預(yù)治療的研究意義就顯得尤為重要。

3 援藥藥對“制何首烏-虎杖”配伍意義

制何首烏和虎杖是中醫(yī)臨床常用的兩味中藥，援藥藥對“制何首烏-虎杖”治療濁血傷髓[9]及氣血臟腑功能失調(diào)引起的腦血管類疾病，臨床上獲得了較好的效果。何首烏為蓼科蓼屬植物何首烏的塊根，《本草綱目》記載何首烏：“腎主閉藏，肝主疏泄。此物氣溫，味苦澀。苦補(bǔ)腎，溫補(bǔ)肝，澀能收斂精氣。所以能養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏髭發(fā)，為滋補(bǔ)良藥。不寒不燥，功在地黃、天門冬諸藥之上。”《滇南本草》中云：“澀精，堅(jiān)腎氣，止赤白便濁，縮小便，入血分，消痰毒。治赤白癜風(fēng)，瘡疥頑癬，皮膚瘙庠。截瘧，治痰瘧。”2015版《中華人民共和國藥典》中，將何首烏分為何首烏與制何首烏：“其性味為苦、甘、澀，微溫，歸肝、心、腎經(jīng)。何首烏的功能與主治為解毒，消癰，截瘧，潤腸通便。用于瘡癰，瘰疬，風(fēng)疹瘙癢，久瘧體虛，腸燥便秘。制何首烏功能與主治為補(bǔ)肝腎，益精血，烏須發(fā)，強(qiáng)筋骨，化濁降脂。用于血虛萎黃，眩暈耳鳴，須發(fā)早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下，高脂血癥。”安學(xué)東等[14]認(rèn)為何首烏配伍澤瀉、黨參、白術(shù)、茯苓、瓜蔞、薤白等可以化濁降脂來治療肥胖、胸痹、心悸。虎杖為蓼科蓼屬植物虎杖的根莖及根，《滇南本草》中記載虎杖：“攻諸腫毒，止咽喉疼痛，利小便，走經(jīng)絡(luò)。治五淋白濁，痔漏，瘡癰，婦人赤白帶下。”《中藥大辭典》總結(jié)其藥性：苦，微寒。歸肝、膽、肺經(jīng)，功用主治為：活血祛瘀，利濕退黃，清熱解毒。主治婦女經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不下，癥瘕積聚，風(fēng)濕痹痛，濕熱黃疸，淋濁帶下，跌撲損傷，瘡瘍腫毒，水火燙傷。兩者配伍，共奏清化血濁之功，有化痰通絡(luò)之效，可改善濁血傷髓引起的衰老、中風(fēng)、癡呆、消渴等癥狀并延緩疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

4 援藥藥對“制何首烏-虎杖”的相關(guān)藥理研究

制何首烏的主要成分為：蒽醌類化合物、二苯乙烯苷類化合物、芪類化合物和含有磷脂類化合物，其中二苯乙烯苷類化合物為何首烏水溶性主要成分。虎杖主要成分為：蒽醌類化合物和二苯乙烯苷類化合物。蒽醌類化合物包括大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲醚、大黃酚蒽酮等幾種主要化合物；二苯乙烯苷類化合物包括白藜蘆醇、白藜蘆醇苷。由于二者組成成分很接近，均含有二苯乙烯類和蒽醌類成分，且為藥物的主要成分，其作用環(huán)節(jié)和作用性質(zhì)具有大部分的一致性，強(qiáng)化了靶向治療的療效，屬于同效相須的配伍。有動物實(shí)驗(yàn)研究表明，以制何首烏為君藥的復(fù)健片不僅可以激活未損傷側(cè)大腦的下調(diào)腦區(qū)[15]，還可以有效促進(jìn)梗死灶對側(cè)大腦皮質(zhì)發(fā)出的皮質(zhì)脊髓束重塑，跨越中線重新支配梗死灶對側(cè)頸髓，從而改善模型大鼠的受損運(yùn)動功能[16-17]。結(jié)合對制何首烏、虎杖的中藥藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)炮制后何首烏的主要作用有抗氧化及抗衰老[18-20]，保肝[21-23]，調(diào)血脂及抗動脈粥樣硬化作用[24-26]，抗炎作用[27-28]，益智[29-30]。虎杖的主要作用有抗氧化作用[31]，抗炎作用[32]，調(diào)血脂及抗動脈粥樣硬化作用[33-34]，抗血栓形成及防止腦出血[35-36]，改善微循環(huán)作用[37-39]，改善認(rèn)知功能作用[40]。

對于近年來發(fā)現(xiàn)的何首烏肝毒性的問題，王伽伯等[41]基于整合證據(jù)鏈的中藥肝損傷客觀診斷策略和流程，發(fā)現(xiàn)何首烏肝損傷病例總體比率顯著低于常見可致肝損傷的化學(xué)藥；并且何首烏肝損傷具有特異質(zhì)肝損傷特點(diǎn)，未見用藥時間、劑量與發(fā)生率的明顯關(guān)聯(lián)，其他影響因素還包括配伍、炮制、服藥方式是否合理等，因此，制何首烏及其制劑總體上是相對安全的，但可能存在特異質(zhì)體質(zhì)的易感人群。而吳嚴(yán)冰[42]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖中的白藜蘆醇可以顯著降低小鼠肝臟組織炎癥情況，還可以顯著減少力竭運(yùn)動小鼠肝損傷后血清轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，即白藜蘆醇可以有效地保護(hù)力竭運(yùn)動小鼠的肝功能。劉穎等[43]的研究表明，白藜蘆醇能降低大鼠血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的水平，降低丙二醛（MDA）的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，說明白藜蘆醇對肝損傷大鼠具有保肝作用，而對于可能存在的何首烏某種成份的肝損害性，配伍大量白藜蘆醇，能夠起到保肝護(hù)肝的作用，此類屬于對抗制約的援藥藥對配伍。

制何首烏與虎杖配伍，對改善腦小血管狀態(tài)、延緩腦小血管病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程有較好的作用。本藥對作用機(jī)制主要表現(xiàn)為以下幾方面。

4.1 抗氧化易激致腦衰老 目前腦小血管病的研究發(fā)現(xiàn)其病因與年齡密切相關(guān)，且認(rèn)為其臨床特征是一系列腦衰老的表現(xiàn)[1]，而衰老很大程度是由氧化應(yīng)激損傷引起的，選擇援藥藥對制何首烏和虎杖是因?yàn)槎咚陌邹继J醇是一種多酚類化合物，對血管具有顯著的抗老化保護(hù)作用，有動物研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對老化大腦的認(rèn)知具有保護(hù)作用，其可能的機(jī)制是通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶衍生的活性氧途徑，而恢復(fù)了腦微血管的內(nèi)皮功能來發(fā)揮了作用[44]。王旭青等[45]的研究表明，白藜蘆醇（30 mg/kg）對腹腔注射脂多糖小鼠具有一定的保護(hù)作用，能延長存活時間并提高其微血管的反應(yīng)性。白藜蘆醇對于防治與衰老相關(guān)的氧化脅迫具有顯著的作用[46]。將制何首烏水煎劑給老年小鼠和青年小鼠喂服，能顯著增加其腦和肝中的蛋白質(zhì)含量，且對老年小鼠作用更明顯，可顯著對抗老齡小鼠腦、肝、血等組織中SOD活性的降低。何首烏還能通過提高谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性而起到抗氧化作用，并抑制膠聯(lián)劑的合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，起到延緩衰老的作用[47]。王桂芹等[47]將虎杖根莖中蒽醌類成分與相同濃度的維生素C比較，發(fā)現(xiàn)虎杖根莖中的蒽醌類化合物具有比較強(qiáng)的抗氧化活性，能夠直接清除過量的氧自由基，還可以通過增強(qiáng)體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)以抑制氧自由基的生成。

4.2 減輕小血管的動脈硬化程度 通過顯微鏡觀察到的腦小血管病動脈硬化的病理學(xué)改變有微粥瘤、脂質(zhì)玻璃樣變性等，其中微粥瘤的組織病理學(xué)改變有血管內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，膽固醇結(jié)晶沉積等；脂質(zhì)玻璃樣變性表現(xiàn)為血管中層平滑肌細(xì)胞丟失、玻璃樣物質(zhì)沉積，血管內(nèi)外膜纖維化。選擇援藥援藥藥對“制何首烏-虎杖”是因?yàn)椋芯堪l(fā)現(xiàn)制何首烏煎劑能降低血中膽固醇及三酰甘油含量。制何首烏中的芪類化合物具有抗高脂血癥及改善肝功能障礙的作用，制何首烏所含的蒽醌類物質(zhì)能促進(jìn)腸蠕動，抑制膽固醇在腸中的再吸收，并促進(jìn)膽固醇的代謝，而二苯乙烯苷類化合物也能降低大鼠血中膽固醇，卵磷脂能阻止類脂質(zhì)在血清滯留或滲透到動脈內(nèi)，故減輕動脈硬化程度，而制何首烏和虎杖中所含蒽醌類化合物中的大黃酸具有抗血管壁纖維化的作用[46]。

4.3 改善認(rèn)知功能 腦小血管病深部白質(zhì)的微動脈迂曲，血管方向改變可能使得動脈搏動減弱，血液運(yùn)行動力喪失，從而妨礙組織間液的流動和血管周圍間隙β-淀粉樣蛋白的清除[48-49]，有學(xué)者提出應(yīng)用白藜蘆醇等血管活性藥物可促進(jìn)β-淀粉樣蛋白物質(zhì)的清除，也可能有助于防止認(rèn)知功能下降[50]。制何首烏能夠改善動物的學(xué)習(xí)和記憶能力，并能減輕Aβ1-40對海馬CA1區(qū)神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)的抑制作用，其所含卵磷脂為構(gòu)成神經(jīng)組織的成分，其所含制何首烏多糖還具有抗實(shí)驗(yàn)性老年性癡呆的作用[46]。炎癥反應(yīng)是腦小血管病可能機(jī)制之一，而有研究發(fā)現(xiàn)[51]白藜蘆醇可改善異氟醚吸入誘發(fā)的小鼠認(rèn)知功能障礙，可能與其減輕海馬組織炎癥反應(yīng)有關(guān)。

4.4 保護(hù)微血管拮抗微出血 針對腦小血管病可能出現(xiàn)的腦微出血，通過顯微鏡觀察到的纖維素樣壞死呈現(xiàn)為血管自動調(diào)節(jié)能力消失，血管壁結(jié)締組織壞死，嗜酸性均質(zhì)樣物質(zhì)沉積，血管壁可見含鐵血黃素顆粒，王君[36]通過研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有一定的干預(yù)凝血酶致神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用，具有抗實(shí)驗(yàn)性腦出血的作用，并且能夠通過改善腦水腫、抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等來拮抗腦出血后的腦組織損傷。李建生等[52]研究認(rèn)為，蒽醌類大黃苷元聯(lián)合溶栓對血栓栓塞性腦缺血大鼠微血管基底膜損傷具有保護(hù)作用，可降低溶栓后的顱內(nèi)出血率和死亡率。

5 討論

對于腦小血管病中醫(yī)臨床，由于其臨床癥狀較輕微，主要表現(xiàn)為輕型卒中或輕度認(rèn)知功能障礙等，傳統(tǒng)中醫(yī)藥思維是在中醫(yī)四診的基礎(chǔ)上對疾病的證候做出了判斷，辨證而論治，據(jù)證而選方用藥，而臨床上腦小血管病的診斷主要是根據(jù)顱腦磁共振檢查結(jié)果而判定，導(dǎo)致腦小血管病初期不能及時進(jìn)行診斷及治療。

單味中藥含有多種成分，中藥復(fù)方制劑就更為復(fù)雜，每種成分或者具有各自不同的藥理作用，其中或還具有相反的作用，并且中藥作用機(jī)制研究又有著諸多影響因素，如炮制、給藥途徑、制劑、作用的多效性等等，這比西藥化學(xué)單體研究更加復(fù)雜和困難，將援藥應(yīng)用于傳統(tǒng)組方中，如何將辨“證”用藥和靶向祛“病”良好而有效的組合，這些都待未來的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室研究來進(jìn)一步完善。