銀屑病關節炎的診治進展

張華，戴生明

銀屑病關節炎（PsA）是一種與銀屑病相關的慢性、炎癥性關節炎和附著點炎，占我國銀屑病患者的6%～13%。PsA 的臨床表現復雜多樣，除皮膚和甲病變外，常累及指（趾）間關節、掌指關節、跖趾關節等手足小關節損害，也可累及腕、肘、踝、膝等，少數可累及骶髂關節和脊柱，表現為外周關節炎、附著點炎、指（趾）炎、中軸關節炎等。此外，PsA 患者可出現心血管疾病、代謝綜合征、炎癥性腸病、眼病、高尿酸血癥和痛風、抑郁和焦慮等共病。近年來隨著免疫學、遺傳學的發展，PsA 臨床診療快速發展，尤其是生物制劑的出現明顯提升了治療效果，顯著改善預后，極大地提高了患者的生活質量。

1 PsA 的診斷

1.1 PsA 的早期篩查 PsA 表現形式復雜多變，且致殘率非常高。因為銀屑病屬于皮膚科疾病，患者往往不知道銀屑病與關節炎間有內在聯系，不能主動提供相關病史，所以PsA漏診、誤診的現象并不少見。約75%的PsA 患者的皮膚病變早于關節病變，因此對銀屑病患者進行篩查可早期鑒別可能的PsA患者。最早的篩查工具有銀屑病關節炎篩查和評估（PASE）問卷，其由15 個問題組成，評估癥狀和功能；但在不同的人群中，其界值、敏感度和特異度不同，不利于早期PsA 的篩查。銀屑病流行病學篩查工具（PEST）僅包含5 個問題，但敏感度和特異度均不甚理想。銀屑病關節炎篩查問卷（PASQ）有10 個加權問題和一個確定受累關節的人體模型，敏感度為93%，特異度為75%；但其得分的計算非常復雜。銀屑病患者早期關節炎篩查（EARP）問卷表操作簡便、可靠，有助于PsA 的早期診斷。

1.2 PsA 的早期診斷 PsA 臨床表現多樣化，易與其他關節病，如類風濕關節炎、強直性脊柱炎、骨關節炎等混淆，而且缺少特異性的血清學診斷標志物，給早期診斷帶來一定的困難。自1973 年Moll 和Wright 提出PsA 的分類標準以來，誕生了多套診斷/分類標準，如Bennett診斷標準、VaseyEspinoza 標準、Gladman 標準、修訂的歐洲脊柱關節病研究組（ESSG）標準、修訂McGonagle 標準、Fournié 標準和2006 年的CASPAR 分類標準。目前被廣泛應用的是CASPAR 分類標準。

2 PsA 的治療

PsA 臨床表現涉及許多方面，應根據病變累及的區域[外周關節炎、中軸病變、附著點炎、指（趾）炎、皮膚和指（趾）甲]，結合具體的整體情況制定個體化的治療方案。2000 年前，PsA 的藥物治療選擇限于非甾體抗炎藥（NSAID）、甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺（胺）吡啶和環孢素等傳統改善病情抗風濕藥（csDMARD）。近年來，由于生物制劑改善病情抗風濕藥（bDMARD）及小分子靶向改善病情抗風濕藥（tsDMARD）的發展，PsA 的治療方案發生了革命性的變化。雖然這些藥物最初是為治療類風濕性關節炎而開發的，但它們在銀屑病、PsA中也顯示出了良好的療效，能夠改善關節炎的預后。PsA 的治療缺乏公認的綜合評估治療效果和病情緩解的標準，目前已提出多套綜合病情評估標準，正在進一步驗證。

2.1 PsA 的藥物治療

2.1.1 NSAID NSAID 是治療PsA 中軸受累患者的一線藥物，也經常用于改善外周關節炎、附著點炎和指（趾）炎的疼痛癥狀。它主要通過抑制環氧化酶活性和前列腺素合成發揮抗炎鎮痛作用，但不能阻止疾病的進展。目前能證實NSAID 對PsA 有效的循證證據非常少。有調查研究未顯示塞來昔布治療12 周的效果優于安慰劑。然而，多年臨床經驗表明NSAID 可以作為PsA 最常用的輔助治療藥物。

2.1.2 改善病情抗風濕藥（DMARDs）包括csDMARDs、bDMARDs 和tsDMARDs。

2.1.2.1 csDMARDs 用于治療PsA 的csDMARDs包括MTX、柳氮磺吡啶、來氟米特及環孢素等。支持這類藥物使用的主要證據多來自于觀察性研究和臨床實踐。

MTX 是現有的csDMARDs 中應用最廣泛的藥物。Chandran 等研究發現，與1978—1993 年的PsA患者相比，1994—2004 年接受了更高劑量MTX（10.8 mg/周16.2 mg/周）治療的患者能獲得更好的臨床改善及延緩放射學損害進展。在2012 年發表的MTX治療PsA（MIPA）試驗中，221 名患者被隨機分為MTX 治療組（目標劑量為15 mg/周）或安慰劑對照組，用PsA 治療應答標準（PsARC）作為主要研究終點。結果顯示兩組患者主要終點沒有顯著差異，這似乎提示MTX 治療PsA 無效，然而需考慮MIPA 試驗的不足，包括最終完成試驗的人數、招募歷時（5 年）、入組患者選擇及MTX 劑量（僅78%患者使用最大劑量15mg/周，且同時使用葉酸）等影響。2021 年歐洲脊柱關節炎協作組的研究數據顯示，MTX聯合腫瘤壞死因子 抑制劑（TNFi）如阿達木單抗或英夫利西單抗可改善疾病，而且可以使英夫利西單抗療效更持久。

柳氮磺吡啶（sulfasalazine），能減輕疼痛及關節局部炎癥，改善晨僵，降低血沉和C 反應蛋白濃度，但對銀屑病皮損無效。來氟米特（leflunomide）對PsA患者的皮損和關節炎均有一定效果，對指（趾）炎和指甲損害方面也可能有效。環孢素（cyclosporine）是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，對銀屑病皮損的療效優于PsA，對關節炎也有效，但有腎毒性且會使血壓升高，一般推薦短期應用，并監測腎功能和血壓。

2.1.2.2 bDMARDs

2.1.2.2.1 TNFi 目前國內有5 種TNFi 及其類似物，分別是受體融合蛋白依那西普（etanercept）、單克隆抗體[如英夫利西單抗（infliximab）]、阿達木單抗（adalimumab）、戈利木單抗（golimumab）和培塞利珠單抗（certolizumab）。Mease 等在一項依那西普隨機對照試驗中證明了依那西普治療PsA和皮膚銀屑病的有效性。Antoni 等研究顯示使用5 mg/kg 英夫利西單抗可以顯著改善PsA 的關節炎癥狀和體征、銀屑病皮損、指炎和附著點炎。其他TNFi，包括阿達木單抗、戈利木單抗和培塞利珠單抗也顯示可有效改善皮疹、抑制關節炎癥、延緩放射學進展。有數據顯示TNFi 對中軸型PsA 亦有效。TNFi 常見的不良反應有輸液與注射部位反應、上呼吸道感染等，長期應用可能增加感染，尤其是機會感染的風險。

2.1.2.2.2 白細胞介素-17（IL-17）抑制劑 目前國內有司庫奇尤單抗（secukinumab）、依奇珠單抗（ixekizumab）和布達魯單抗（brodalumab）3 種IL-17抑制劑。司庫奇尤單抗和依奇珠單抗是針對IL-17A的單克隆抗體，布達魯單抗是選擇性阻斷IL-17 受體A 的單克隆抗體。研究顯示與安慰劑相比，司庫奇尤單抗可改善活動性PsA 的臨床癥狀和體征，并且抑制放射學進展。另一項研究顯示與安慰劑相比，司庫奇尤單抗300 mg 和150 mg 均能顯著改善PsA患者ASAS20 應答率，以及對NSAID 反應不足的中軸型PsA 的癥狀和體征。有研究顯示依奇珠單抗在改善PsA患者的關節和皮膚病變方面優于阿達木單抗。2020 年發布的一項于52 周時評估依奇珠單抗與阿達木單抗對未使用過bDMARD 的PsA 患者的療效和安全性的研究結果顯示，與阿達木單抗相比，依奇珠單抗能顯著改善關節和皮膚情況，而且對銀屑病皮損的療效更好。

2.1.2.2.3 IL-12/23 抑制劑 烏司奴單抗（ustekinumab）是針對IL-12 和IL-23 共同的p40 亞單位的完全人源性IgG1 單克隆抗體，可抑制IL-12 和IL-23的活性。2009 年烏司奴單抗被美國FDA 批準用于銀屑病和PsA 的治療。烏司奴單抗在PsA 中的療效在兩個III 期試驗中得到了證實。值得注意的是，烏司奴單抗治療銀屑病皮損的效果比關節炎更顯著，對中軸型PsA 可能無效。

2.1.2.2.4 IL-23 抑制劑 古塞奇尤單抗（Guselkumab）是一種靶向IL-23 中p19 亞基的人單克隆抗體，被批準用于治療PsA。與其他生物制劑相比，IL-23 抑制劑在減少銀屑病皮損上效果最明顯，同時它能改善PsA的關節炎、附著點炎和指炎，但是它對中軸型PsA 可能無效。

2.1.2.2.5 共刺激信號阻斷劑 阿巴西普（abatacept）是一種選擇性T 細胞共刺激調節劑，由人細胞毒T 淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4，也稱CD152）的胞外功能區與人免疫球蛋白（Ig）G-1 Fc 段組成的融合蛋白，通過與抗原遞呈細胞（APC）表面上的CD80、CD86 結合，抑制T 細胞的激活。一項阿巴西普治療PsA 的隨機、雙盲、安慰劑對照III 期研究顯示，24 周時阿巴西普組和安慰劑組達ACR20 的患者分別為39.4%和22.3%（＜0.01），有30%～40%的治療患者附著點炎和指（趾）炎完全緩解。阿巴西普適合肌肉骨骼癥狀為主的PsA 患者的治療，并且耐受性良好，但是對銀屑病皮損的改善效果不明顯。

2.1.2.3 tsDMARDs

2.1.2.3.1 磷酸二酯酶4 抑制劑 阿普斯特（apremilast）是一種可以口服的小分子藥物，通過選擇性抑制磷酸二酯酶4，減少環單磷酸腺苷（cAMP）的降解，從而下調炎性介質的產生，抑制炎癥反應。2014 年被美國FDA 批準用于治療PsA。有研究表明，阿普斯特對銀屑病皮損、關節炎、附著點炎和指炎是有效的，但改善程度為輕度。阿普斯特治療銀屑病皮損的療效與MTX 類似，對關節炎的療效比生物制劑弱。

2.1.2.3.2 Janus激酶抑制劑 Janus激酶（JAK）家族有JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸蛋白激酶4 個成員，它們可以與信號轉導子和轉錄激活子（STAT）家族成員相互作用，調節下游細胞因子和生長因子的基因轉錄。第一個被批準用于治療PsA 的JAK 抑制劑是托法替布（tofacitinib），主要抑制JAK1 和JAK3，對JAK2 有輕度抑制作用，對PsA 的關節炎和皮疹均有效。有研究顯示治療3 個月時，托法替布5 mg，每天2 次劑量組和10 mg，每天2 次劑量組ACR20應答率分別為50%和47%，而安慰劑組為24%，這提示托法替布可有效降低疾病活動度。選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼（upadacitinib）已獲FDA 批準用于治療PsA。有研究使用烏帕替尼進行了兩次III 期隨機對照試驗（SELECT-PsA-1 和SELECT-PsA-2），其中SELECT-PsA-1 對bDMARD 應答不足或不耐受的PsA 患者進行隨機分組，口服15 mg/d 或30 mg/d烏帕替尼，患者治療后外周關節炎、附著點炎、指（趾）炎、脊柱炎、銀屑病皮損、身體功能、疼痛和疲勞方面均有改善，同時能夠抑制影像學進展。SELECTPsA-2 招募了641 名對bDMARD 應答不足或不耐受的PsA 患者，479 名（74.7%）完成了56 周的治療，與安慰劑相比，15 mg/d 和30 mg/d 烏帕替尼治療患者在PsA 關節和皮膚方面均有顯著改善。巴瑞替尼（baricitinib）是JAK1/2 選擇性抑制劑，治療銀屑病和PsA 的臨床試驗還在進行中。

2.2 PsA 治療的目標

2.2.1 達標治療 近年來銀屑病和PsA研究與評估組（GRAPPA）、歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）及ACR/國家銀屑病基金會（NPF）對PsA的治療建議或指南中，都提出治療的目標是緩解或降低疾病活動度。2017 年EULAR 建議將最低疾病活動度（MDA）或PsA疾病活動指數（DAPSA）作為PsA治療的評估指標。

2.2.2 MDA MDA 是評估PsA 治療反應的有效工具。Coates 等于2010 年提出MDA 需滿足以下7 條中的5 條：（1）壓痛關節數≤1；（2）腫脹關節數≤1；（3）銀屑病皮損面積及嚴重度指數（PASI）≤1 或累及體表面積≤3；（4）患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）≤5 mm；（5）患者總體病情VAS評分≤20mm；（6）健康評估問卷評分（HAQ）≤0.5 分；（7）壓痛附著點數≤1。

2.2.3 DAPSA DAPSA為以下5 個指標的算術和：（1）基于68 個關節的壓痛關節個數；（2）基于66 個關節的腫脹關節個數；（3）患者對疾病的整體評估（VAS，10cm）；（4）患者的自覺疼痛程度（VAS，10 cm）；（5）C 反應蛋白。

PsA 是一種高度異質性疾病，對于治療的評估盡可能涵蓋疾病的各個方面。

3 總結

PsA 是一種與銀屑病相關的慢性炎癥性疾病。通過早期篩查和早期診斷，使PsA 患者盡早得到治療，以改善疾病預后。近年來隨著生物制劑的出現，患者關節炎、皮損、附著點炎、指（趾）炎和甲病變等得到顯著的控制與改善，達標治療及對治療反應的有效評估有助于指導臨床實踐，根據患者臨床表現的差異性和疾病活動度制定個體化、綜合治療方案。

（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>