舒更葡糖鈉用于羅庫溴銨過敏反應的評價研究進展

霍 芳 綜述，杜 權 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院麻醉科，重慶 400010)

羅庫溴銨引起的過敏反應是圍手術期過敏反應發生的主要原因之一，近年來，諸多臨床病例報告了舒更葡糖鈉在改善羅庫溴銨引起的過敏反應治療過程中表現出驚人的治療效果，但其改善過敏反應的機制尚不明確，甚至有研究顯示舒更葡糖鈉并不能改善羅庫溴銨引起的過敏反應。探究舒更葡糖鈉用于羅庫溴銨過敏反應的療效對于治療羅庫溴銨引起的過敏反應意義重大，本文重點綜述臨床研究中對其安全性和有效性的評價。

1 羅庫溴銨引起的過敏反應

羅庫溴銨是甾體類非去極化神經肌肉阻滯劑，在神經肌接頭處與乙酰膽堿競爭性結合乙酰膽堿受體，使骨骼肌松弛。麻醉期間過敏反應最常見的原因是神經肌肉阻滯劑[1]。神經肌肉阻滯劑上的取代氨基(季銨基團或叔胺基團)是主要的致敏結構和常見的交叉反應決定簇[2]。神經肌肉阻滯劑引起過敏反應的機制主要與免疫球蛋白E(IgE)介導、肥大細胞和嗜堿性粒細胞激活相關[3]。游離的神經肌肉阻滯劑可能通過與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上相鄰的互補IgE抗體的結合位點結合和橋接，迅速刺激過敏反應介質的釋放。一項回顧性研究表示羅庫溴銨過敏反應發生率為0.04%[95%可信區間(95%CI)0.015～0.087]與琥珀膽堿相當，約為阿曲庫銨的10倍[4]。過敏反應的臨床表現可為皮膚黏膜改變,如紅斑、紅疹、蕁麻疹；胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；呼吸系統可表現為呼吸困難或呼吸暫停、支氣管痙攣、肺水腫；神經系統可表現為頭痛、躁動、焦慮、感覺過敏、意識障礙、抽搐；循環系統可表現為低血壓、心動過速、心律失常、休克[5]。嚴重的過敏反應可危及生命，因此預防、及時發現并處理羅庫溴銨引起的過敏反應至關重要，舒更葡糖鈉的出現似乎開啟了一扇嶄新的大門。

2 舒更葡糖鈉的運用

2.1舒更葡糖鈉的作用機制 舒更葡糖鈉是一種經化學修飾的γ-環糊精，選擇性結合羅庫溴銨或維庫溴銨，形成舒更葡糖鈉-神經肌肉阻滯劑復合物，快速經腎臟代謝降低血藥濃度，從而逆轉神經肌肉阻滯。分子模擬研究闡述了相關機制：羅庫溴銨的疏水甾體骨架進入舒更葡糖鈉的疏水空腔中，極性部分突出在環糊精環外，其中帶正電的季銨基團與舒更葡糖鈉帶負電的羧基側鏈產生靜電相互作用，這一自發的、含驅動的過程使得舒更葡糖鈉具備了逆轉羅庫溴銨的效力[6]。

2.2舒更葡糖鈉的治療作用及不良反應 舒更葡糖鈉作為一種選擇性神經肌肉阻滯劑拮抗劑，2 mg/kg的劑量可逆轉中度阻滯，4～8 mg/kg的劑量可逆轉深度阻滯，16 mg/kg的劑量可作為搶救逆轉劑量[7]。一項隨機對照研究表示，2 mg/kg舒更葡糖鈉可使98%的羅庫溴銨肌肉松弛患者5 min內恢復，舒更葡糖鈉使羅庫溴銨神經肌肉阻滯TOF比值恢復至0.9的速度，比新斯的明快13倍[8]。盡管舒更葡糖鈉被譽為麻醉實踐中的又一個里程碑，其引起的不良反應也不容忽視。其不良反應包括過敏反應、支氣管痙攣、心動過緩、神經肌肉阻滯逆轉不全等[9]。其中心血管不良反應可表現為心動過緩、房室傳導阻滯、QT間期延長、心室顫動、心搏驟停等[10]。因此，臨床運用舒更葡糖鈉過程中應當嚴密監測，及時發現并處理可能出現的藥物不良反應。

2.3舒更葡糖鈉引起的過敏反應 有關于舒更葡糖鈉引起過敏反應的案例使臨床使用者更加關注舒更葡糖鈉使用的安全性[11-14]。一項對健康受試者的隨機對照研究表明，分別靜脈使用舒更葡糖鈉4、16 mg/kg和安慰劑，過敏反應發生率為0.7%(1/148)、4.7%(7/150)和0(0/150)，研究者推論對舒更葡糖鈉的過敏反應呈劑量依賴性，但對其過敏機制的研究既不支持IgE/IgG介導的免疫超敏機制，也不支持嗜堿性粒細胞或肥大細胞直接脫顆粒、直接接觸或補體激活相關機制、急性炎癥有關機制[15]。有病例報告通過皮膚試驗證實γ-環糊精可能是舒更葡糖鈉過敏的致敏結構[16]，但其潛在機制還有待進一步研究。

日本對2012-2015年接受舒更葡糖鈉治療的15 479例患者進行回顧性調查，結果顯示，與舒更葡糖鈉相關的過敏反應發生率為0.039%(n=6，95%CI0.014～0.084)，與琥珀酰膽堿、羅庫溴銨引起的過敏反應發生率一樣高[17]。因此，探討舒更葡糖鈉是否應該常規用于逆轉神經肌肉阻滯劑的肌肉松弛殘留，以及用于羅庫溴銨誘導的過敏反應至關重要。

EBO等[18]描述了1例對舒更葡糖鈉-羅庫溴銨復合物發生IgE/FcεRi依賴性過敏反應的病例，但患者對單獨的舒更葡糖鈉和羅庫溴銨并未表現出過敏反應，研究者認為抗舒更葡糖鈉-羅庫溴銨復合物抗體可能識別附著在舒更葡糖鈉觸及邊緣的羧乙基側鏈的形狀變化處。盡管獨立的舒更葡糖鈉和羅庫溴銨沒有表現出抗原性，但當兩者形成復合物時，藥物的溶解性、遞送、分布或穩定性都發生了變化，這表明羅庫溴銨和舒更葡糖鈉都有可能發生潛在的結構和化學變化[19]。舒更葡糖鈉-羅庫溴銨復合物的形成如何引起致敏行為和免疫學變化仍然有待進一步探究。

在臨床過程中，舒更葡糖鈉給藥相關的臨床表現和發病時間是早期診斷舒更葡糖鈉相關過敏反應的重要線索，對血漿組胺和血清胰酶進行取樣評估、對可疑的過敏源進行皮膚試驗有助于診斷[20]。

3 舒更葡糖鈉用于羅庫溴銨過敏反應的有效性及可能機制

近年來，雖然有諸多關于舒更葡糖鈉用于羅庫溴銨引起過敏反應的案例報告展現了舒更葡糖鈉改善相關臨床癥狀的驚人療效[21-23]，然而相關機制并不確切。對于臨床癥狀的改善，有研究者提出不良血流動力學狀態的逆轉有可能是早期標準治療的積極作用，而不是舒更葡糖鈉所致；循環中羅庫溴銨的移除阻止或限制了血管活性介質的進一步釋放，從而允許先前給藥的腎上腺素發揮作用；患者神經肌肉阻滯逆轉，肌肉張力增加，有助于靜脈回流[24]。舒更葡糖鈉要改善羅庫溴銨引起的過敏反應應當滿足幾個主要標準[25]：(1)在舒更葡糖鈉的作用下，循環中游離的羅庫溴銨和細胞結合的羅庫溴銨濃度要迅速下降；(2)舒更葡糖鈉在與羅庫溴銨結合形成復合物過程中應當隱藏羅庫溴銨致過敏反應抗原表位；(3)舒更葡糖鈉對羅庫溴銨的親和力應當超過特異性IgE抗體對羅庫溴銨的親和力。

3.1舒更葡糖鈉是否能隱藏羅庫溴銨致敏抗原表位 KAWANO等[26]使用季銨離子試條觀察神經肌肉阻滯劑的季銨離子抗原表位是否能被舒更葡糖鈉掩蔽，結果顯示，舒更葡糖鈉與羅庫溴銨預混液的反應減弱，研究者認為大劑量的舒更葡糖鈉可以迅速隱藏循環中神經肌肉阻滯劑表面的季銨基團抗原表位，隨后可能阻止該抗原表位與特異性IgE抗體結合，從而中斷過敏反應并防止介質釋放。

然而，在舒更葡糖鈉-羅庫溴銨復合物的三維分子模型中，連接到羅庫溴銨D環上的季銨基團在舒更葡糖鈉初級環端可見，連接在羅庫溴銨分子2位的叔銨基團基從舒更葡糖鈉次級環端突出[27]。表明舒更葡糖鈉并非能完全掩蓋羅庫溴銨的致敏抗原表位。舒更葡糖鈉-羅庫溴銨復合物的血漿半衰期超過游離羅庫溴銨分子的血漿半衰期[28]，復合物中致敏抗原表位更長時間的暴露可能加劇過敏反應[26]。BALDO等[27]利用經典的抗體直接結合和定量半抗原抑制方法證明IgE抗體能與舒更葡糖鈉包裹的羅庫致敏結合位點結合，表明舒更葡糖鈉不太可能抑制正在進行的過敏反應。

3.2舒更葡糖鈉對羅庫溴銨的親和力與特異性IgE抗體對羅庫溴銨的親和力比較 BALDO等[27]的試驗研究證明，舒更葡糖鈉-羅庫溴銨相互作用的相對親和力可能與IgE-羅庫溴銨接近甚至更高，這可能導致羅庫溴銨從細胞結合抗體的結合位點轉移到舒更葡糖鈉的結合位點，提示羅庫溴銨可能在神經肌肉阻滯劑過敏患者中發生體內轉移；但是變應原特異性IgE抗體與其互補變應原相互作用的平均結合常數明顯高于舒更葡糖鈉-羅庫溴銨相互作用的結合常數。

盡管舒更葡糖鈉可能有與特異性IgE抗體競爭結合游離羅庫溴銨甚至“奪取”IgE抗體結合型羅庫溴銨的能力，但也有皮膚模型試驗證實舒更葡糖鈉在改變羅庫溴銨已經引發的過敏反應過程中無效[29]。DE LA CRUZ等[30]的病例報告同樣證實了這樣的觀點。

3.3舒更葡糖鈉對羅庫溴銨誘導的肥大細胞和嗜堿性粒細胞活性的影響 肥大細胞在過敏反應的發展中發揮重要作用。一項大鼠實驗表明大劑量舒更葡糖鈉可抑制羅庫溴銨誘導的肥大細胞脫顆粒，研究者認為可能的機制是舒更葡糖鈉包裹羅庫溴銨形成復合物，該復合物經腎臟迅速代謝，使得循環中的羅庫溴銨分子數量迅速減少[31]。TOMAK等[32]在實驗中證實羅庫溴銨和舒更葡糖鈉均可增加大鼠肝臟肥大細胞數量，但羅庫溴銨表現更明顯，且舒更葡糖鈉可能劑量依賴性地抑制羅庫溴銨誘導的肥大細胞脫顆粒。LEYSEN等[33]進行的一項體外試驗表明舒更葡糖鈉與羅庫溴銨預混合對羅庫溴銨誘導的嗜堿性粒細胞活化有劑量依賴性的抑制作用，但需要5∶1的舒更葡糖鈉/羅庫溴銨比例才能有效地防止羅庫溴銨誘導的嗜堿性粒細胞活化；然而，對于羅庫溴銨已經激活的嗜堿性粒細胞，即使高濃度的舒更葡糖鈉也不能完全阻斷嗜堿性粒細胞的激活。

與舒更葡糖鈉劑量依賴性抑制羅庫溴銨誘導的肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化觀點一致的是，CONTE等[34]建議在目前沒有足夠科學證據的情況下，舒更葡糖鈉用于羅庫溴銨引起的過敏反應僅限于標準治療失敗后的嚴重病例，在此前提下，考慮盡早使用大劑量(10 mg/kg)舒更葡糖鈉。也有研究者建議使用至少16 mg/kg的舒更葡糖鈉[35]。

3.4羅庫溴銨誘導非IgE介導的假性過敏反應 羅庫溴銨可以通過激活肥大細胞上的MRGPRX2受體誘導非IgE介導的組胺釋放引起假性過敏反應。舒更葡糖鈉對羅庫溴銨有很高的親和力，可能導致MRGPRX2受體結合的羅庫溴銨裂解，從而快速改善羅庫溴銨誘導的非IgE介導的假性過敏反應[36]。然而，臨床工作中很難區分羅庫溴銨誘導的過敏反應是IgE介導1型過敏反應還是非IgE介導假性過敏反應，這為評估舒更葡糖鈉在改善羅庫溴銨引起過敏反應的有效性方面增加了難度。

4 小 結

舒更葡糖鈉、舒更葡糖鈉-羅庫溴銨復合物本身具有致敏特性，在尚不明確藥物相互作用機制且有證據不支持的情況下，將舒更葡糖鈉用于羅庫溴銨引起的過敏反應，反而會有加重過敏反應程度的風險。舒更葡糖鈉在某種情況下或許可以改善羅庫溴銨引起的過敏反應，尤其在嚴重過敏反應時作為一種治療方法具有明顯的治療效果，但臨床醫生的治療行為應有據可依，未來對舒更葡糖鈉和羅庫溴銨相互作用引起的致敏行為和免疫學變化的進一步探究將為其臨床運用提供可靠證據。