膿毒癥心肌病發病機制的研究進展

于濤，馮瑛，張麗麗，董道磊，管甲亮，徐文華

(1.青島大學附屬醫院急診科，山東 青島 266000； 2.青島職業技術學院國際合作與交流處，山東 青島 266555；3.海軍第九七一醫院心內科，山東 青島 266071； 4.青島大學基礎醫學院，山東 青島 266073)

膿毒癥是急診常見的危重癥之一，常伴有心肌損傷的發生，可引起嚴重的心律失常、心功能不全、心源性休克等并發癥。膿毒癥伴有的心肌損傷定義為膿毒癥心肌病。有資料顯示，膿毒癥合并心肌損傷的患者往往預后較差且病死率較高[1]，但目前國內尚無大樣本關于膿毒癥心肌病的流行病學資料。膿毒癥心肌病是膿毒癥患者出現的一種非缺血性心肌功能障礙，主要表現為：①左心室擴張，充盈壓力正常或降低；②心室收縮能力降低；③右心室功能障礙或左心室(收縮或舒張)功能障礙，對容積輸注的反應降低[1]。膿毒癥心肌病的病理表現為：①心肌間質出現以多形核細胞和單核/巨噬細胞為主的炎癥細胞浸潤；②心肌間質水腫，間質膠原含量增加；③心肌細胞的細胞質空泡化，線粒體受損，收縮裝置被破壞[2]。膿毒癥心肌病的發生發展是機體免疫系統與心血管系統相互作用的過程，是包括心肌細胞基因表達及調控改變、分子蛋白相互作用、新陳代謝和細胞結構變化在內的統一過程[1]。現就膿毒癥心肌病發病機制的研究進展予以綜述。

1 病原體相關分子模式與損傷相關分子模式

1.1病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs) 脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一種經典的模式識別分子，既是革蘭陰性菌外膜的重要結構成分，也存在于革蘭陽性菌的肽聚糖中。在健康志愿者中，應用LPS可導致其左心室射血分數降低和左心室舒張末期容積增加，表明LPS是膿毒癥心血管功能障礙的關鍵驅動因素，而LPS的這一作用與Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)的激活有關[2]。TLR4的胞質部分又稱為Toll/白細胞介素(interleukin，IL)-1受體結構域，負責將LPS介導的信號通過多種蛋白傳遞至細胞內，并激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和c-Jun氨基端激酶/p38信號通路，釋放下游的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-6、IL-8和IL-1β等炎癥因子，在膿毒癥初期放大炎癥級聯反應[3]。

有學者在LPS致膿毒癥動物模型中發現，抑制TLR4激活可改善心功能，降低病死率[3]。但也有研究發現，在基因敲除TLR4、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體和胱天蛋白酶(caspase)1的膿毒癥模型中，促炎細胞因子水平降低，但心功能卻無顯著改善[4]。以上研究表明，膿毒癥相關的心肌功能障礙不僅僅由TLR介導。除LPS外，病原微生物的細胞壁成分(脂蛋白等)也可被其他模式識別受體識別，導致心肌細胞炎癥和心肌功能障礙[5]。

1.2損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs) DAMPs是指機體自身細胞在應激反應中釋放的內源性分子。目前研究較多的DAMPs主要包括細胞外組蛋白、硫酸肝素片段、高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)、細胞外RNA、線粒體源性DAMPs等。

細胞外組蛋白是一種常見的DAMP，膿毒癥患者血清組蛋白水平升高，且組蛋白水平與肌鈣蛋白T水平、補體5a(complement 5a，C5a)介導的左心室功能障礙以及心律失常均顯著相關[6]。細胞外組蛋白通過與TLR、補體和細胞膜磷脂的相互作用，驅動免疫激活并產生細胞毒性，從而降低線粒體膜電位和ATP水平，促進細胞凋亡的發展，導致內皮功能障礙、器官衰竭[7]。硫酸肝素片段是一種高效的DAMP，膿毒性休克患者血清中的硫酸肝素片段可誘導心肌細胞炎癥反應和心肌線粒體功能障礙，去除血清中的硫酸乙酰肝素片段可顯著減少膿毒性休克患者心肌細胞的炎癥反應，恢復線粒體功能[8]。HMGB1是一種細胞核源性DAMP，可通過TLR4和活性氧類 (reactive oxygen species，ROS)介導肌質網的鈣離子(Ca2+)釋放，從而導致肌質網中Ca2+水平和心肌收縮力降低，增強氧化應激并損害心臟興奮-收縮偶聯，導致心肌功能障礙[9]。此外，細胞外RNA也屬于DAMPs，是指細胞外環境中存在的幾種類型的RNA，包括微RNA、轉運RNA、小干擾RNA和長鏈非編碼RNA。膿毒癥和膿毒性休克中的組織損傷和細胞死亡會導致組織完整性喪失，并釋放DNA片段和細胞外RNA進入循環，細胞外RNA可通過激活凝血因子Ⅻ，進而激活凝血系統，也可通過激活TLR3導致心肌細胞中TNF的形成，而TNF與TNF受體結合可誘導促凋亡和促炎癥反應，介導心肌損傷[10]。線粒體損傷后，線粒體膜和基質內蛋白分子(細胞色素C、N-甲酰蛋白、ATP和心磷脂)漏出，這些蛋白分子可作為DAMPs發揮作用，是炎癥的調節因子或促進劑，在細胞內炎癥級聯反應、細胞凋亡中起關鍵作用[11]。

2 細胞因子介導損傷

PAMPs和DAMPs可觸發巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞激活導致細胞因子風暴。細胞因子和受體結合后可觸發機體系統中大量信號分子抑制或活化，導致炎癥反應的復雜化[12]。如IL-1β、IL-6和TNF-α可誘導中性粒細胞凋亡延遲并延長其在血液中的停留時間，而大量處于不同成熟階段的中性粒細胞可加重炎癥反應、氧化應激以及非特異性的組織破壞，引起血管內皮損傷，導致心肌功能障礙[13]；TNF-α和IL-6可通過抑制心肌細胞膜Ca2+轉運，降解關鍵收縮蛋白，影響線粒體功能，導致膿毒癥心肌功能障礙[14]；誘導型一氧化氮合酶表達增加，可導致一氧化氮合成增加，從而改變心肌前后負荷，下調β腎上腺素能受體，降低心肌細胞肌絲對Ca2+的反應，加重線粒體功能障礙[15]。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復合物，其可識別PAMPs或DAMPs并招募和激活caspase-1，介導促炎細胞因子(包括IL-1β和IL-18)的成熟和分泌，同時還可誘導caspase-1依賴的細胞凋亡；與野生型小鼠相比，NLRP3基因敲除的膿毒癥小鼠心肌功能障礙顯著減輕，同時IL-1β和IL-6水平顯著降低，表明阻斷NLRP3介導的信號通路對膿毒癥小鼠有保護作用[16]。

此外，膿毒癥還可引起補體系統激活并產生大量C5a，C5a與其受體相互作用可導致細胞因子風暴、淋巴細胞凋亡以及固有免疫功能紊亂。有研究指出，C5a可促進中性粒細胞呼吸爆發，形成中性粒細胞胞外陷阱[17]。心肌細胞受到C5a刺激后可釋放促炎細胞因子(如IL-1β、IL-6和TNF)，同時C5a誘導心肌細胞內內質網膜上的受磷蛋白過度磷酸化，導致胞質Ca2+水平持續升高、Ca2+瞬態振幅降低，進而導致心肌收縮和舒張功能受損[18]。阻斷C5a介導的信號轉導可緩解膿毒癥小鼠的心肌功能障礙，提高存活率[19]。然而，以促炎細胞因子作為特異性靶點的抗體治療在臨床試驗中效果并不顯著[20]，表明膿毒癥心肌病的發病機制復雜，也提示促炎細胞因子可能只是膿毒癥心肌病發生發展的使動因素。

3 氧化應激損傷

細胞內過度激活的氧化應激在膿毒癥心肌病中扮演重要角色，大量ROS代謝產物通過誘導心肌細胞損傷以及心肌微循環系統結構功能紊亂，導致心肌細胞死亡。

3.1ROS 自由基是一類不穩定的具有強氧化性的分子，在生物系統中形成的含氧自由基分子及其前體統稱為ROS，包括超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基，也包括一氧化氮與氧自由基形成的過氧亞硝酸鹽。細胞內有多種可產生ROS的酶，其中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶可通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依賴的單電子還原將體內氧分子還原為超氧陰離子，是體內唯一可直接產生ROS的酶。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化產生的ROS是中性粒細胞呼吸爆發以及非吞噬細胞氧化應激過程中ROS的主要來源[21]。過量的ROS可導致NF-κB激活，進而促進蛋白水解泛素-蛋白酶體途徑的激活，同時破壞DNA完整性，損害離子通道的活性[8]。值得注意的是，初始的氧化應激失控可導致細胞內線粒體損傷，自由基通過對生物大分子(如線粒體DNA或線粒體內膜心磷脂)的氧化修飾損害線粒體結構和生物合成，并直接抑制線粒體氧化磷酸化，從而導致ATP的產生減少[21]。線粒體受損可導致ROS生成進一步增加(ROS誘導的ROS釋放)，并通過多種途徑觸發凋亡和(或)自噬事件，促進膿毒癥心肌細胞損傷的發展[8]。

3.2抗氧化系統 在心肌細胞抗氧化防御系統中，血紅素加氧酶-1、超氧化物歧化酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶等多個關鍵基因的表達主要受核因子E2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、Kelch樣ECH相關蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1)以及抗氧化反應元件的調控[22]。在非應激條件下，KEAP1可通過蛋白酶體降解Nrf2，從而對Nrf2產生抑制作用，使Nrf2保持在較低的細胞濃度；膿毒癥時，ROS氧化修飾KEAP1中的活性半胱氨酸殘基，導致KEAP1的構象變化和失活，Nrf2降解減少；同時，膿毒癥可誘導Nrf2信使RNA和Nrf2蛋白質產生增加，導致蛋白激酶C和其他激酶(如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B)將Nrf2蛋白內保守位點絲氨酸40磷酸化，進而介導磷酸化絲氨酸40-Nrf2核易位，并通過與抗氧化反應元件結合誘導下游基因的轉錄，抑制促炎基因的激活，恢復氧化還原穩態，抑制過度炎癥反應，抗細胞凋亡[23]。有文獻報道，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性在膿毒癥早期(4～8 h內)顯著降低，并在24 h內保持較低水平，說明Nrf2反應性代償增加并不能逆轉膿毒癥介導的氧化應激損傷，而外源性應用藥理學制劑進一步激活Nrf2信號通路，則可顯著抑制氧化應激，減輕線粒體損傷，從而防止細胞凋亡，顯著減輕心肌損傷[24]。

4 心肌細胞能量代謝障礙

4.1細胞代謝重整 在膿毒癥和內毒素血癥中均存在細胞代謝重整現象，即細胞代謝從氧化磷酸化轉變為有氧糖酵解，TLR和炎癥細胞因子均參與了代謝重整過程[25]。雖然心肌細胞糖酵解代償性增加，但仍不能代償心肌能量的損耗，而且糖酵解代謝增加可進一步放大炎癥反應，加重多菌性膿毒癥患者的心功能不全，同時還可通過增加血管內皮細胞黏附分子的表達促進炎癥細胞在心肌中浸潤；糖酵解產生大量乳酸，乳酸可通過TLR介導的NF-κB信號和炎癥小體增強炎癥反應，同時還可促進HMGB1乙?；约盎罨木奘杉毎尫叛装Y因子[26]。

4.2沉默信息調節因子(silent information regulator，SIRT) SIRT是一種保守的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依賴的組蛋白去乙酰化酶，作為一種能量感受器，SIRT與衰老、炎癥、凋亡和自噬等多種細胞內信號有關，是膿毒癥期間細胞免疫代謝的重要調節因子[27]。研究發現，膿毒癥小鼠心肌細胞內SIRT1的表達水平由炎癥急性期的抑制到適應期的逐漸升高，最終在存活小鼠的穩態中達到正常水平；炎癥急性期SIRT1的抑制是多因素共同參與的，其中輔助因子NAD起關鍵作用，隨著NAD在適應期的積累，SIRT1的活性和表達均增加[28]。在膿毒癥進展期，SIRT1過表達且其表達水平與器官功能障礙、免疫功能紊亂相關；在膿毒癥早期應用藥理學抑制SIRT1表達可導致膿毒癥小鼠心功能惡化，但在膿毒癥發生后18～24 h抑制SIRT1表達則可改善膿毒癥小鼠的生存率[29]。SIRT3主要定位于心肌細胞線粒體內，其可通過激活錳超氧化物歧化酶和各種能量代謝酶降低ROS水平，增加線粒體ATP再生。有研究指出，膿毒癥心肌細胞內NAD耗竭可導致SIRT3活性受損，減緩線粒體底物(特別是長鏈脂肪酸)的氧化，增加ATP合成酶亞基ATP5A1乙?；瑢е翧TP合成酶活性被破壞，進而阻礙ATP合成，而外源性補充NAD前體可減輕LPS處理的小鼠的心肌功能障礙[30]。

4.3AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK) AMPK對細胞能量平衡、代謝穩態、炎癥反應、氧化應激和心肌細胞存活均具有強大的調節作用，與膿毒癥心肌病的發病機制密切相關。通過感知細胞外信號或局部自分泌-旁分泌因子觸發的AMP/ATP或ADP/ATP比值變化，AMPK能夠迅速將細胞切換到分解代謝方式，并關閉耗能過程，以協調細胞能量與代謝平衡；AMPK激活后可降低NF-κB的轉錄活性，并可有效抑制LPS誘導的促炎細胞因子的表達、升高抗炎細胞因子水平，這也可能是膿毒癥后期炎癥反應紊亂失調的原因之一[31]。研究表明，抑制AMPK介導的Bcl-2蛋白甲基化和過度自噬，可減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、恢復細胞內Ca2+穩態，改善心肌收縮能力[32]。也有文獻報道，在膿毒癥心肌細胞內AMPK處于被抑制的狀態，過表達SIRT3可增加AMPK活性、改善線粒體的生物發生、維持線粒體功能，減少膿毒癥相關心肌細胞損傷[33]。

4.4解偶聯蛋白(uncoupling protein，UCP) UCP位于線粒體內膜，質子通過UCP返回線粒體基質，導致生物氧化和ATP生成解偶聯。心肌線粒體中的UCP主要為UCP2，UCP2通過參與炎癥和氧化應激的調節、線粒體膜電位的維持以及能量的產生，進而參與膿毒癥的發生發展；在膿毒癥心肌細胞中，UCP2信使RNA和UCP2蛋白水平均升高，且UCP2水平升高與ATP生成減少相關，而UCP2基因敲除可進一步激活自噬，改善心功能，減輕LPS損傷；在LPS誘導的膿毒癥小鼠中，UCP2基因敲除可阻止心肌組織細胞內ATP水平進一步降低，同時提高線粒體膜電位[34]。UCP2反應性增加可能是對線粒體氧化應激的初始保護性反應，這一過程由過氧化物酶體增殖物激活受體介導[35]，目的在于阻止ROS的產生，而氧化磷酸化解偶聯也可導致ATP生成減少，最終導致線粒體損傷和細胞損害。

在能量產生受損的情況下，心肌細胞可通過減少能量消耗、降低代謝活性適應這種病理狀態，而心肌細胞代謝水平降低可能是一種防止細胞死亡的保護機制[35]，類似于短暫缺血發作所觸發的心臟冬眠狀態，即在膿毒癥心肌病的病理過程中，心肌抑制不僅是心肌受損的表現，也可能是通過減少能量消耗的方式起到保護作用[36]。

5 線粒體損害

膿毒癥存在組織低灌注現象，但低血壓/低灌注并不是心肌功能障礙發生的關鍵機制。膿毒癥期間，冠狀動脈-冠狀竇氧含量差值減小，提示心肌存在氧利用障礙；在膿毒癥晚期，組織氧張力增加，導致細胞氧利用障礙，即出現細胞病理性缺氧[37]。細胞病理性缺氧主要是由線粒體功能障礙和結構損傷引起。

5.1線粒體功能障礙和結構損傷 線粒體功能障礙主要表現為細胞內氧分子利用和氧分子傳遞障礙，可定義為氧消耗率、呼吸調節比率、線粒體內膜電位以及ADP/氧比值降低，伴或不伴有超氧陰離子和過氧化氫生產速率的提高。線粒體功能障礙可導致細胞器能量利用失調[34]、細胞的應激反應能力降低，且與感染性休克中心肌收縮功能障礙有關，而預防氧化磷酸化障礙可預防膿毒癥小鼠模型中的心功能不全[38]。在膿毒癥動物模型的心肌細胞中可觀察到線粒體腫脹、線粒體膜的完整性降低、電子密度降低、線粒體基質凝聚、基質內囊泡形成以及線粒體嵴縮短、丟失和破壞等現象[2]，且這種結構的改變可持續24 h。但值得注意的是，在線粒體結構損傷前即可出現功能受損，而隨著線粒體結構恢復正常，其功能卻并未改善[39]。

5.2線粒體質量控制系統異常 線粒體質量控制系統是線粒體功能調節的核心，決定了線粒體的質量和數量，其主要作用是調節線粒體形態、功能的動態平衡與細胞生理活動相適應。線粒體質量控制系統主要包括線粒體生物合成、線粒體分裂/融合與線粒體自噬，而線粒體分裂/融合與線粒體自噬又可被合稱為線粒體動力學[40]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)可調節肝糖異生、機體產熱和脂肪酸氧化，也是線粒體生物合成和自噬的關鍵調控基因，與AMPK關系密切[41]。在膿毒癥動物模型中，PGC-1α的早期激活可能是對應激和炎癥反應的保護反應，膿毒癥心肌病晚期模型動物的PGC-1α表達減少，可導致線粒體功能障礙和線粒體凋亡，應用PGC-1α基因過表達技術提高心肌細胞內PGC-1α水平可顯著減輕心肌細胞線粒體損傷[42]。

5.2.1線粒體分裂/融合失平衡 線粒體分裂是由動力蛋白相關蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)與線粒體分裂蛋白1(mitochondrial fission protein 1，Fis1)和線粒體分裂因子等線粒體適配器相互作用調節[43]。Drp1主要存在于胞質中，Drp1激活后被招募到線粒體表面寡聚化并與相應受體結合，介導線粒體分裂。線粒體分裂需要足夠的F-肌動蛋白形成線粒體周圍的收縮環，從而消耗大部分可用的F-肌動蛋白，導致細胞骨架降解。在膿毒癥細胞模型和膿毒癥動物模型中，由Drp1/Fis1通路介導的線粒體碎裂和F-肌動蛋白降解均增加，同時心肌細胞收縮功能顯著降低，而抑制Drp1/Fis1相互作用可減輕線粒體病理分裂，改善線粒體功能障礙和細胞能量供應，主要表現為線粒體氧化應激減輕、線粒體膜電位得以維持和線粒體促凋亡因子滲漏減少，最終導致線粒體介導的細胞凋亡被阻斷，從而改善膿毒癥小鼠的心功能、提高其生存率[44]。SRV2(suppressor of ras val-2)是一種促分裂蛋白，研究發現，膿毒癥心肌細胞中的SRV2上調可促進Drp1寡聚與線粒體的相互作用，影響線粒體形態并激活線粒體分裂，導致線粒體損傷、心肌細胞能量代謝失調、心肌細胞功能障礙甚至死亡[45]。

線粒體融合受視神經萎縮相關蛋白1和線粒體融合蛋白的調控。但由于線粒體融合蛋白在線粒體和內質網中的復雜作用，其在心肌細胞功能障礙中的作用仍存在爭議[46]。目前尚無針對線粒體融合蛋白的相關線粒體融合對心肌細胞功能影響的研究。

5.2.2線粒體特異性自噬過度激活 自噬是維持細胞穩態的關鍵，對膿毒癥所致的心肌功能障礙有保護作用。自噬被激活后可改善膿毒癥心肌病患者心肌細胞收縮功能，促進細胞內Ca2+穩態的維持，進而改善膿毒癥導致的心功能抑制[47]；自噬功能缺陷則會加重膿毒癥心肌損害[48]。

線粒體自噬可阻斷線粒體損傷介導的信號轉導，并維持胞內線粒體數量和質量穩定，從而減少受損線粒體的數量，調節細胞死亡的進展[49]。哺乳動物Ste20樣激酶1(mammalian Sterile 20-like kinase 1，Mst1)作為線粒體自噬的上游介質，是線粒體分裂/融合與線粒體自噬相互轉化的關鍵信號分子[45]。LPS與TLR(TLR1、TLR2和TLR4)結合可激活Mst1，而Mst1上調可增加Drp1表達，激活線粒體分裂途徑，抑制線粒體自噬途徑，這種由LPS誘導的線粒體分裂被認為是膿毒癥心肌病的發病機制之一[44]。研究表明，抑制Mst1可增強Parkin相關的線粒體自噬，減輕膿毒癥介導的心肌損傷[45]；敲除Mst1基因可通過增強線粒體自噬改善線粒體性能、增加心肌細胞活力[44-45]。

6 Ca2+穩態失衡

Ca2+失調也是膿毒癥心肌病重要的發病機制之一。Ca2+是心肌細胞內重要的第二信使，在膿毒癥心肌病中參與了氧化應激、炎癥反應、線粒體損傷、細胞自噬甚至凋亡等信號通路的傳導；Ca2+也是心肌細胞收縮舒張的主要觸發因子，Ca2+與肌鈣蛋白C復合物相互作用，導致肌鈣蛋白Ⅰ的構象發生變化，促進肌動蛋白釋放并與肌球蛋白結合，進而導致心肌纖維收縮[50]。

膿毒癥時肌絲對Ca2+的反應降低，這可能是磷酸化肌鈣蛋白Ⅰ增加所致，內毒素和細胞因子(如IL-1β)可能會促進細胞膜鈣通道構象結構的變化，導致Ca2+內流減少，同時內質網蘭尼堿受體濃度降低并受到氧化應激的損害，導致蘭尼堿受體的構象變化和開放概率改變，促進胞內Ca2+穩態失衡[51]。儲存在內質網中可用于胞質釋放的Ca2+的數量通過內質網 Ca2+-ATP酶進行調節，內質網Ca2+-ATP酶是心臟中關鍵的Ca2+調節蛋白。在膿毒癥動物模型中，心肌內質網Ca2+-ATP酶和鈉/鈣交換器的表達減少且活性降低，導致心肌舒張功能受損[15]。在心肌細胞中，位于內質網膜上的受磷蛋白在Ca2+穩態和心功能調節中起重要作用，膿毒癥時，C5a與心肌細胞C5受體結合，誘導受磷蛋白磷酸化，導致胞質Ca2+水平持續升高、Ca2+瞬態振幅降低，進而導致心肌舒張功能受損[18]。

7 細胞凋亡

既往研究發現，膿毒癥心肌病存活患者的左心室射血分數和左心室舒張末期容積指數均可在7～10 d內恢復正常[35-36]。然而，有研究指出，在膿毒癥心肌受損的過程中，不僅存在心臟功能性異常，還存在心肌結構紊亂和器質性損害，且心肌結構性改變的程度與膿毒癥心肌病患者的病死率密切相關[52]。膿毒癥時，心肌細胞的炎癥損傷、氧化應激、線粒體功能障礙、能量代謝異常以及細胞內Ca2+穩態紊亂等均可導致細胞內凋亡信號轉導通路被激活，引發細胞凋亡[53-54]。

在LPS處理的心肌細胞中，線粒體膜通透性轉換孔長時間開放以及膿毒癥時氧化應激引起的線粒體脂質心磷脂過氧化，均可導致細胞色素C釋放和細胞凋亡途徑激活[55]。與未經LPS處理的心肌細胞相比，經LPS處理的心肌細胞中的caspase-9和Bcl-2相關X蛋白水平均顯著升高，同時線粒體抗凋亡因子水平降低[53]。應用環孢素A或過表達Bcl-2抑制膿毒癥大鼠心肌固有的凋亡途徑，可預防膿毒癥心肌功能障礙，而使用非特異性caspase抑制劑治療膿毒癥大鼠不僅可降低caspase活性、抑制核凋亡，還可糾正膿毒癥大鼠的心肌功能障礙[37]。

8 小 結

目前針對膿毒癥心肌病尚無特異性治療方法，因此膿毒癥心肌病患者的治療管理仍基于控制潛在的感染過程和維持血流動力學穩定。膿毒癥心肌病發病始于病原微生物入侵宿主激發固有免疫反應。微生物毒素以及炎癥因子風暴和免疫損傷通過介導心肌細胞損傷引發氧化應激，從而放大炎癥反應，進一步加重細胞損傷。線粒體損傷在膿毒癥心肌病的病情進展中起主要作用，而能量代謝紊亂和Ca2+穩態失衡可加重細胞損傷，導致膿毒癥心肌病的發展復雜化，同時誘導細胞自噬和凋亡失衡。未來，關于膿毒癥心肌病發病機制的研究應集中于氧化應激、免疫損傷與組織修復、能量代謝平衡等方面，而對于膿毒癥心肌病的治療應著重于免疫調節治療，以為膿毒癥患者的治療提供新思路。