今非昔比：重視復(fù)治肺結(jié)核的合理施治

馬艷 高微微

復(fù)治肺結(jié)核患者是指因結(jié)核病不合理或不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個月，以及初治失敗或復(fù)發(fā)的肺結(jié)核患者[1]。2017年，全球復(fù)治肺結(jié)核(不包括復(fù)發(fā)患者)治療成功率為61%[2]。在中低收入國家，每年有10%～20%結(jié)核病患者因治療失敗、治療中斷或復(fù)發(fā)而成為復(fù)治肺結(jié)核患者，進而開始使用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦的標準化治療方案(即Ⅱ類治療方案)[3-5]。然而，標準化方案的實施中復(fù)治患者中耐藥結(jié)核病的治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。在非洲及一些低收入國家，復(fù)治肺結(jié)核的治療成功率僅為50%～60%，并且在復(fù)發(fā)患者中更低[6-8]。烏干達于1997—2003年開展了一項研究，對377例肺結(jié)核患者應(yīng)用WHO推薦的Ⅱ類治療方案(2S-H-R-Z-E/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：鏈霉素，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)，并進行3年的長期隨訪。結(jié)果表明，62%的患者已經(jīng)死亡，而存活的患者痰涂片檢查結(jié)果均為陽性[9]。

我國復(fù)治肺結(jié)核治療方案參照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[1]中的方案執(zhí)行，即標準化方案：2H-R-E-Z-S/6H-R-E，全療程共計8個月；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3。此標準化方案的實施曾取得較好的效果[10]。然而，隨著結(jié)核病耐藥形勢的居高不下，標準化方案治療復(fù)治肺結(jié)核應(yīng)給予更多的關(guān)注，尤其對已存在耐藥結(jié)核分枝桿菌的復(fù)治肺結(jié)核患者，應(yīng)用標準化方案治療是不充分的，應(yīng)該提高警惕，否則可能會導(dǎo)致耐藥菌的傳播，增加耐多藥或者廣泛耐藥肺結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險。因此，筆者著重就復(fù)治肺結(jié)核概念、治療方案的演變及其合理應(yīng)用等結(jié)合文獻和臨床經(jīng)驗進行論述。

一、復(fù)治肺結(jié)核治療對象和治療方案的演變

自1882年Koch發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病原體結(jié)核分枝桿菌的一個多世紀以來，肺結(jié)核的治療先后經(jīng)歷了療養(yǎng)、人工氣腹氣胸、外科萎陷療法和(或)肺葉切除術(shù)等不同時期。然而，當(dāng)時的復(fù)發(fā)率及死亡率依然較高。自20世紀50年代起，進入結(jié)核病的“化療時代”，化療方案是長療程方案：鏈霉素-異煙肼-對氨基水楊酸或?qū)Π绷?PAS)，簡稱“鏈-肼-柳”方案，強化期鏈霉素一般至少注射2個月并聯(lián)合口服異煙肼和PAS，繼續(xù)期異煙肼聯(lián)合PAS治療至完成療程，總療程12～18個月。在實施以化療為主要措施的防治策略后，結(jié)核病疫情下降速度明顯加快，一度改變了當(dāng)時“十癆九死”的局面。但在20世紀60年代后期和70年代，也漸漸發(fā)現(xiàn)并有“鏈-肼-柳”方案開始出現(xiàn)耐藥問題的報道。隨著抗結(jié)核新藥的誕生，在20世紀70年代末和80年代初期，國內(nèi)外采用H-R-E-Z作為肺結(jié)核標準短程化療新方案，并在臨床試驗獲得顯著療效，是當(dāng)時化療時代的最新里程碑。我國復(fù)治方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E或3H-R-E-Z/6H-R-E；簡稱“復(fù)治標化”)即誕生于那個年代，當(dāng)時的治愈率均能達到90%以上。新的短程化療方案在一定程度上提高了復(fù)治肺結(jié)核患者的治愈率，并降低了復(fù)發(fā)率[11-12]。

當(dāng)時的復(fù)治肺結(jié)核患者大多是應(yīng)用鏈霉素、異煙肼和對氨基水楊酸(又稱“老三化”)，或卡那霉素、丙硫異煙胺和氨硫脲等治療失敗或復(fù)發(fā)的耐藥患者。那時極少應(yīng)用目前初治標化治療方案(含利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)治療初治失敗和復(fù)發(fā)者；初治肺結(jié)核與復(fù)治肺結(jié)核標化治療方案的多中心大樣本研究幾乎是同時并同步在我國開展的，并得到了有效驗證[11-12]。此方案經(jīng)過驗證評價后于20世紀80年代中期向全國結(jié)核病防治機構(gòu)和結(jié)核病專科醫(yī)院進行推廣和應(yīng)用，治療效果顯著，出現(xiàn)了結(jié)核病患者數(shù)和結(jié)核病床位數(shù)均減少的局面。該初復(fù)治肺結(jié)核標化治療方案已在我國應(yīng)用了30多年，目前仍在繼續(xù)使用。隨著20世紀90年代肺結(jié)核在全球范圍內(nèi)的“死灰復(fù)燃”和耐藥結(jié)核病患者比例的增加，使得復(fù)治肺結(jié)核治療患者構(gòu)成也逐漸發(fā)生了顯著變化。目前，復(fù)治肺結(jié)核患者多為應(yīng)用初治標化治療方案的失敗者、復(fù)發(fā)患者和部分發(fā)生耐藥的復(fù)治患者[13-15]。復(fù)治肺結(jié)核的定義決定了復(fù)治患者的類型復(fù)雜多樣，包含對抗結(jié)核藥物敏感和耐藥兩部分患者；而患者耐藥又包括單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥。此外，針對單耐藥(單耐異煙肼或單耐利福平)、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥患者國內(nèi)外不斷推出新的耐藥指南，并有相應(yīng)的治療原則、策略及化療方案[16-17]。而針對復(fù)治藥物敏感患者，當(dāng)前普遍認為用現(xiàn)有復(fù)治標化治療方案即可。但目前對藥物敏感復(fù)治患者治療方法的研究不多，并存有爭議[18-20]。筆者認為，現(xiàn)階段依舊要實事求是地、積極地探索藥物敏感復(fù)治患者的治療策略，如果對其簡單處理或處理不得當(dāng)，則與目前提倡的精準治療原則不相符，并可能會導(dǎo)致產(chǎn)生更多的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者。因此，不能僅把復(fù)治肺結(jié)核患者簡單地劃分為“耐藥”和“敏感”兩類進行治療，而應(yīng)重新審視復(fù)治患者個體情況和復(fù)治方案的決策細節(jié)。

二、復(fù)治肺結(jié)核治療應(yīng)重視患者耐藥問題

復(fù)治肺結(jié)核類型較多，因此，其本身包含內(nèi)容很多，特別是有不同程度的耐藥，但并不能完全等同耐藥。復(fù)治肺結(jié)核患者中藥物全“敏感”患者約占50%左右[21-22]，耐藥患者占30%～50%，甚至超過50%[23-25]。復(fù)治肺結(jié)核患者均進行至少1次以上抗結(jié)核藥物治療。若第2次再治療(即復(fù)治)仍應(yīng)用復(fù)治標化治療方案(一線藥物)，會增加其治療失敗或復(fù)發(fā)的比率，進而導(dǎo)致更多的和更嚴重的對一線抗結(jié)核藥物的耐藥[26-28]。相關(guān)研究表明，復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥率是初治肺結(jié)核患者的2.1～4.2倍[23-24，29-30]；并且對復(fù)治患者臨床分離株的研究也發(fā)現(xiàn)，其對關(guān)鍵一線抗結(jié)核藥品的異煙肼和利福平的耐藥率確實較高[31-32]。

臨床工作中，復(fù)治肺結(jié)核患者常經(jīng)歷過5～6次治療，甚至更多。隨著時間的推移，以及耐藥比例的增高，復(fù)治肺結(jié)核治療方案的治愈率也在不斷走低，20世紀80年代其治愈率達90%以上，而到21世紀后降低至60%左右[14,28,33]。復(fù)治肺結(jié)核中多耐藥患者(在排除耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核患者后)的治愈率僅為43.9%[34]，甚至比目前的耐多藥肺結(jié)核患者的治愈率還低[35-36]。由此可見，當(dāng)今形勢下，對復(fù)治肺結(jié)核患者仍一律應(yīng)用復(fù)治標化治療方案，即重復(fù)使用一線抗結(jié)核藥物的治療方案，已經(jīng)不適應(yīng)目前對耐藥肺結(jié)核的防控形勢。因此，對復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)根據(jù)其既往用藥史和藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果，合理采取分類或分層的精準治療措施。

三、復(fù)治肺結(jié)核應(yīng)被更準確定義

在當(dāng)前耐多藥肺結(jié)核發(fā)病形勢居高不下的情況下，必須要明確如何阻斷耐藥肺結(jié)核的傳播，這與新藥驗證同等重要；決不能簡單地將結(jié)核病歸為耐藥和敏感兩類處理，甚或取消“復(fù)治”這一概念或分類，否則將會給藥物敏感復(fù)治患者埋下長期的隱患，即復(fù)治肺結(jié)核中藥物敏感患者是發(fā)生耐多藥的高危人群[26,37]。耐多藥結(jié)核分枝桿菌的細胞壁較藥物敏感菌明顯增厚[38]，且這種增厚也是結(jié)核分枝桿菌應(yīng)對不利生長繁殖環(huán)境和刺激的演變過程，以抵御抗結(jié)核藥物。我國以北京家族基因型結(jié)核分枝桿菌流行為主，其毒力更強[39]，更容易復(fù)發(fā)。同時，結(jié)核分枝桿菌還有其他多種機制來進行自身防范和保護，如外排泵能將其細胞內(nèi)的藥物泵出，使細胞內(nèi)藥物濃度不能有效抑制細菌生長或殺滅細菌，從而產(chǎn)生對抗生素的耐受性[13]。這些都是基于外因(藥物和生存環(huán)境)改變內(nèi)因(結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥)而發(fā)揮作用。

WHO在2017年公布的指南建議不再規(guī)定Ⅱ類方案(復(fù)治方案)，指導(dǎo)方針主張逐步取消Ⅱ類方案，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇治療方案[19，29]。2020年11月，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布了《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》，其中提出應(yīng)根據(jù)肺結(jié)核病情和耐藥情況采取不同的治療方式，分為利福平敏感肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核兩大類。但到目前為止，國內(nèi)外均未提及針對“藥物敏感復(fù)治患者”的處理措施[16,40-42]。如果把肺結(jié)核患者簡單分為耐藥和敏感者，取消“復(fù)治”這一分類，難道對“藥物敏感復(fù)治患者”再用一線抗結(jié)核藥重復(fù)治療？筆者團隊曾對復(fù)治肺結(jié)核患者(有抗結(jié)核藥物使用史，含氟喹諾酮類藥物用藥史)痰分離菌株進行研究，發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物的最低抑菌濃度(MIC)隨用藥時間延長而升高，進而影響藥效[43-44]。巴西的研究表明，96%的耐藥患者是后天獲得的，50%以上有3種及以上抗結(jié)核藥物治療史[45]。可見，復(fù)治肺結(jié)核患者的既往用藥史不容忽視[37]。值得注意的是，目前藥敏試驗結(jié)果的準確性和可靠性依舊欠佳[16]，此時既往用藥史即顯得尤為重要，尤其在現(xiàn)階段，既往用藥史應(yīng)和藥敏試驗結(jié)果同等重要。基于復(fù)治患者均有既往治療史的現(xiàn)實，就應(yīng)該更加重視“藥物敏感復(fù)治患者”，其與藥物敏感初治患者不同，兩者在治療方案上應(yīng)該有所區(qū)別。所以，在目前乃至相當(dāng)一段時間，取消復(fù)治肺結(jié)核分類，應(yīng)慎之又慎。

四、復(fù)治肺結(jié)核應(yīng)合理選擇方案精準施治

復(fù)治肺結(jié)核治療方案(即Ⅱ類方案)不合理這一觀點，早已為國內(nèi)外業(yè)內(nèi)專家所公認[14,19,27-28,34]。Cohen等[31]系統(tǒng)綜述認為，應(yīng)用復(fù)治方案的患者治療成功率低且治療失敗率和復(fù)發(fā)率高與患者耐藥率增加相關(guān)。復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥比例高是毋庸置疑的[21-22,40]，對復(fù)治耐藥肺結(jié)核治療參照耐藥結(jié)核病的治療原則是國內(nèi)外專家的共識。而目前復(fù)治肺結(jié)核的治療對象是否僅為藥物敏感者？針對藥物敏感復(fù)治患者應(yīng)用復(fù)治標化治療方案是否合理？筆者認為，需要尋找證據(jù)，并進一步驗證復(fù)治標化治療方案對藥物敏感復(fù)治肺結(jié)核患者的療效。研究表明，基因型為攜帶MANU2基因型的結(jié)核分枝桿菌對異煙肼的MIC介于敏感與耐藥之間[46]，提示適當(dāng)提高異煙肼的藥物劑量有利于殺滅此基因型細菌。陳燕琴等[47]分析了1955—2012年期間1398例住院初治肺結(jié)核患者的體質(zhì)量變化與口服異煙肼常規(guī)使用劑量的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近60年間住院肺結(jié)核患者的體質(zhì)量隨時間的推移呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，而忽視患者體質(zhì)量變化的影響，僅按0.3 g/d的常規(guī)治療劑量應(yīng)用異煙肼可能存在血藥濃度偏低的現(xiàn)象。研究者進而提出，為防止出現(xiàn)異煙肼耐藥，提高肺結(jié)核的治愈率，應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量的變化合理提高異煙肼的治療劑量。有學(xué)者對復(fù)治肺結(jié)核患者第一次(初治時)使用利福平的劑量進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)69.5%的患者在初治化療階段利福平的使用劑量不足(體質(zhì)量≥55 kg，僅使用0.45 g/d)[48-49]。Prahl等[50]對35例肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物2 h后的血藥濃度進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)71%的患者異煙肼血清濃度低于最佳治療濃度；58%的患者利福平血清濃度低于最佳治療濃度，提示異煙肼或利福平低于正常血藥濃度與治療失敗有直接相關(guān)性，并提出血藥濃度長期不足容易造成耐藥或治療失敗，而血藥濃度監(jiān)測是目前能確保達到最佳治療濃度的唯一方法。國內(nèi)也有類似研究對肺結(jié)核患者的常規(guī)劑量異煙肼或異煙肼和利福平的血藥濃度進行監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約有近50%的患者血藥濃度未達到最佳治療濃度，根據(jù)血藥濃度增加藥物劑量后，大部分患者血藥濃度達到最佳治療劑量，并取得良好的臨床治療效果[51-52]。因此，開展抗結(jié)核藥物血藥濃度的監(jiān)測對于藥物劑量的合理選擇具有重要的指導(dǎo)意義。

綜上所述，結(jié)核分枝桿菌在不斷演變和進化，患者的個體情況也在不斷變化，加之當(dāng)前抗結(jié)核藥物治療效果欠佳的現(xiàn)狀，充分說明了復(fù)治肺結(jié)核患者即使對藥物敏感，也不適合原來的低劑量的復(fù)治方案，應(yīng)考慮進行相應(yīng)調(diào)整及更新。筆者近10年與國內(nèi)多家結(jié)核病防治機構(gòu)共同合作研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)提高異煙肼和利福平劑量、適當(dāng)延長強化期(4個月)、總療程8個月不變的優(yōu)化方案，治療效果明顯優(yōu)于復(fù)治肺結(jié)核標化治療方案，失敗率明顯降低(均排除耐多藥和廣泛耐藥患者)。因此，筆者認為復(fù)治肺結(jié)核治療方案的合理制定，應(yīng)綜合考慮患者病情、既往病史及抗結(jié)核用藥史、血藥濃度、藥敏試驗結(jié)果等因素；同時，應(yīng)警惕和重視藥物敏感復(fù)治肺結(jié)核患者的治療，防止人為造成耐藥的發(fā)生。