胸腔鏡下肺楔形切除術(shù)在早期肺癌的應(yīng)用

羅于杰 綜述，朱 冰 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸心外科，重慶400010)

目前，肺癌的發(fā)病率和病死率均位居所有惡性腫瘤首位[1],且發(fā)病率逐年增高。肺癌按其病理類型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。由于小細(xì)胞肺癌惡性程度高，即使早期被發(fā)現(xiàn)，也往往已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。對于小細(xì)胞肺癌而言，目前一線治療方案是聯(lián)合化療，一般不建議手術(shù)。對于肺癌而言，早發(fā)現(xiàn)、早治療可以極大地改善預(yù)后。不同學(xué)科對于早期肺癌的定義均不同，在病理學(xué)中早期肺癌強(qiáng)調(diào)的是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵襲，而在影像學(xué)中早期非侵襲性肺癌定義為肺磨玻璃結(jié)節(jié)(GGO)中實(shí)性成分最大直徑與腫瘤最大直徑的比值小于0.5[2]。目前，臨床上有較多學(xué)者把原位癌和依據(jù)肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)處于ⅠA期的NSCLC歸類為早期肺癌[3]。早期肺癌可起源于支氣管黏膜上皮、支氣管腺體和肺泡上皮，可以向支氣管管腔內(nèi)或向鄰近肺組織內(nèi)生長，通常體積較小，一般不伴有周圍組織侵犯，常無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，對肺組織的功能未造成影響或僅有輕度影響[4]。目前，早期肺癌的治療提倡的是多學(xué)科的綜合治療，但以外科手術(shù)為主的綜合治療方式作為首選治療方式已被得到公認(rèn)[5]。隨著時代的不斷變遷，手術(shù)方式從傳統(tǒng)開放手術(shù)到微創(chuàng)手術(shù)再到機(jī)器人手術(shù)，機(jī)器人手術(shù)由于價格高、安全性無法保障等多方面因素尚未在臨床上被廣泛普及應(yīng)用，目前應(yīng)用最廣的依然是電視胸腔鏡輔助下的微創(chuàng)手術(shù)。對于肺切除而言，隨著1995年美國肺癌研究組的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與肺葉切除術(shù)相比，有限的肺切除術(shù)不能改善圍手術(shù)期的發(fā)病率、死亡率或術(shù)后晚期肺功能。因切除有限會導(dǎo)致較高的死亡率和局部復(fù)發(fā)率，即使對于周圍性T1N0 NSCLC患者，也必須考慮選擇肺葉切除術(shù)[6]。此后肺葉切除術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)成為無手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的早期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式。但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活水平的提高，人們對健康體檢的意識也逐漸加強(qiáng)，加之醫(yī)療設(shè)備的精確度不斷提高，使得亞厘米級的肺小結(jié)節(jié)在臨床上越來越多地被發(fā)現(xiàn)。隨著新版《肺癌TNM分期》的發(fā)布，以及臨床實(shí)際的不斷變化。根據(jù)第 8 版《肺癌 TNM 分期》，RAMI-PORTA 等[7]比較了臨床分期(c)cⅠA1、cⅠA2、cⅠA3及病理分期(p)為pⅠA1、pⅠA2、pⅠA3 期的患者術(shù)后 5 年生存率的差異，結(jié)果顯示分期為cⅠA1、cⅠA2、cⅠA3的患者 5 年生存率分別為 92%、83% 及 76%。分期為 pⅠA1、pⅠA2、pⅠA3患者的 5 年生存率分別為 91%、86%及81% 。由此可見，即使對于ⅠA期的NSCLC，也應(yīng)有更精細(xì)的分期，以選擇更為合適的治療手段。隨著人們對肺癌分期逐漸精細(xì)化，微創(chuàng)外科的理念也逐步得到人們的重視[8]，這不僅表現(xiàn)在對切口的微創(chuàng)化，更要求在完整切除腫瘤的基礎(chǔ)上盡可能多地保留患者肺功能，縮短手術(shù)時間，以減輕手術(shù)對患者的打擊。多年前，胸腔鏡下亞肺葉切除術(shù)已用于早期肺癌的治療。一般而言，亞肺葉切除術(shù)包括肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)。利用三維CT支氣管血管成像技術(shù)定位病變可以為肺段切除或亞肺段聯(lián)合切除方式提供便利，且目前已經(jīng)有大量的研究支持肺段切除術(shù)在ⅠA期NSCLC中的應(yīng)用[9-10]，其適用范圍已經(jīng)得到美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦。但肺段切除術(shù)時間相對較長[11]，且段間平面的處理面積更大，增加術(shù)后漏氣發(fā)生率[12]，從而延長患者住院時間。就上述問題而言，對于切除范圍和臨床預(yù)后之間的平衡點(diǎn)，依然有值得突破的地方。胸腔鏡下楔形切除術(shù)是一種非解剖性肺實(shí)質(zhì)切除術(shù)，該術(shù)式無須解剖支氣管、血管，直接楔形切除包含病變在內(nèi)的部分肺組織，其適應(yīng)證主要為肺轉(zhuǎn)移性腫瘤，其他手段不能明確病理且臨床不排除腫瘤可能的肺結(jié)節(jié)，以直徑小于3 cm的肺良性結(jié)節(jié)，以及本文將討論肺功能差或全身狀態(tài)不佳的早期原發(fā)性肺癌。目前，楔形切除術(shù)尚無絕對禁忌證，非解剖性切除及切除范圍有限是限制其應(yīng)用的主要因素。對于部分早期肺癌患者而言，接受楔形切除術(shù)可能是一個更好的選擇，但選擇楔形切除術(shù)需要考慮以下問題。

1 楔形切除術(shù)的根治效果

腫瘤的直徑、病理類型、手術(shù)切緣等方面均會影響手術(shù)效果，就腫瘤直徑而言，當(dāng)腫瘤直徑小于1 cm時，可以選擇楔形切除術(shù)，這一點(diǎn)大家的觀點(diǎn)是比較一致的[5,13-14]，TSOU等[13]回顧性研究了424例亞厘米級肺癌患者的預(yù)后。按手術(shù)方法區(qū)分的三組，電視胸腔鏡手術(shù)下楔形切除術(shù)273例，肺段切除術(shù)57例和肺葉切除術(shù)94例。所有病例中，共有9例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移事件，其中有7例發(fā)生在楔形切除術(shù)組，2例發(fā)生在肺葉切除術(shù)組。該研究平均隨訪時間為779 d(2.16年)，在隨訪期間，楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)組的無瘤生存率分別為97.4%、100.0%和97.9%。三組之間的無瘤生存率無明顯差異(P>0.05)。采用楔形切除術(shù)可以有肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)相似的無瘤生存期。隨著越來越多亞厘米級肺癌在臨床工作中的出現(xiàn)，選擇楔形切除術(shù)的治療效果是可靠的。亞厘米級肺癌在分期上主要是ⅠA1期。IJSSELDIJK等[5]的一項(xiàng)研究得出了相似結(jié)論，該研究進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析，比較T1a NSCLC的肺葉切除術(shù)和實(shí)質(zhì)保留切除術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)果。對于pT1a腫瘤，將肺葉切除術(shù)(n=15 003)與實(shí)質(zhì)保留切除術(shù)(n=1 224)進(jìn)行比較，5年總生存期(OS)發(fā)生率無差異，相對風(fēng)險(xiǎn)為0.92[95%置信區(qū)間(95%CI)0.84～1.01]。在納入的大多數(shù)研究中，楔形切除術(shù)治療效果與肺葉切除術(shù)和肺段切除術(shù)相當(dāng)。對于腫瘤直徑大于1 cm的ⅠA期NSCLC，大多數(shù)研究已不支持行楔形切除術(shù)，但對于老年肺癌患者常常合并心肺功能不全或其他疾病，為了降低手術(shù)對患者的傷害率，同時保證腫瘤的切除，也不得不考慮亞肺葉切除術(shù)。XUE等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，共納入9項(xiàng)研究，合計(jì)7 272例患者。對于ⅠA期的NSCLC，腫瘤直徑小于或等于1 cm的部分肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)之間的總生存期(OS)發(fā)生率無顯著差異，結(jié)果為1.07(95%CI0.78～1.46，P=0.68)。研究認(rèn)為，對于腫瘤直徑小于或等于1 cm的患者，外科醫(yī)生可以根據(jù)患者情況和腫瘤位置選擇肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)。但該研究同時指出，對于腫瘤直徑小于或等于2 cm的ⅠA期NSCLC，肺段切除術(shù)優(yōu)于楔形切除術(shù)[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.82，95%CI0.70～0.97，P=0.02]。由此可見，當(dāng)腫瘤直徑大于1 cm時，肺段切除術(shù)已優(yōu)于楔形切除術(shù)。但也有學(xué)者認(rèn)為，對于由于各種原因造成的不適合肺葉切除術(shù)的患者，對于Ⅰ期的肺癌患者而言，楔形切除術(shù)可能是一個優(yōu)于肺段切除術(shù)的選擇。TSUTANI等[15]研究了99例不適合行肺葉切除術(shù)的患者，對患者多因素分析的傾向得分進(jìn)行了評估，并比較了進(jìn)行楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)患者的手術(shù)結(jié)局后對60例行楔形切除術(shù)，39例行肺段切除術(shù)。該研究結(jié)果顯示，手術(shù)程序是嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因素[節(jié)段切除術(shù)，優(yōu)勢比(OR)=8.18，P=0.021]。楔形切除術(shù)[5年OS 發(fā)生率為61.3%，5年無復(fù)發(fā)生存期(RFS)發(fā)生率為49.4%]和節(jié)段切除術(shù)(5年OS及RFS發(fā)生率分別為68.2%、56.8%，P=0.95、 0.93)。傾向得分調(diào)整后的多變量Cox分析顯示，手術(shù)程序不是OS(肺段切除術(shù)，HR=1.21，P=0.62)或RFS(肺段切除術(shù)，HR=1.07，P=0.84)的獨(dú)立因素。該研究認(rèn)為，與楔形切除術(shù)相比，肺段切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，但未能顯示出明顯的生存優(yōu)勢。對于臨床Ⅰ期NSCLC不適合肺葉切除的患者，楔形切除術(shù)可能是最佳選擇。近年來，由于肺腺癌已成為肺癌最常見的病理類型，對肺腺癌的研究遠(yuǎn)比鱗癌更為深入，目前鱗癌的亞型分類主要為角化與非角化，但這一分類對預(yù)后無明確的指導(dǎo)意義，且鱗癌的好發(fā)部位往往是中央型，這類肺癌并不適合楔形切除術(shù)。而肺腺癌則根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(IASLC/ATS/ERS)國際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)分為浸潤前病變、微浸潤性腺癌(MIA)、浸潤性腺癌和浸潤性腺癌變異型。根據(jù)組織學(xué)類型將浸潤性腺癌分為5個亞型，分別是以貼壁狀組織為主的腺癌、以腺泡狀組織為主的腺癌、以乳頭狀組織為主的腺癌、以微乳頭狀組織為主的腺癌和以實(shí)性組織為主伴有黏液產(chǎn)物的腺癌等。其中對于原位腺癌、微浸潤性腺癌和以貼壁狀組織為主的腺癌侵襲性均較弱，楔形切除術(shù)后復(fù)發(fā)率依然較低，因此是相對安全的。而以實(shí)性成分為主和微乳頭狀成分為主的腺癌，侵襲性高，楔形切除是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一，故不推薦此種病理類型的肺癌采用楔形切除術(shù)。楔形切除術(shù)主要適用于肺外周1/3位置處的病變，故大多數(shù)情況下可以保證手術(shù)切緣，按照一般腫瘤學(xué)原則是切緣應(yīng)距病變處至少2 cm或大于腫瘤的最大直徑。當(dāng)心肺及全身狀態(tài)尚可及腫瘤直徑大于1 cm時，則不建議選擇楔形切除術(shù)。而對于心肺功能不佳，無法耐受長時間手術(shù)及大范圍肺切除的患者，這一標(biāo)準(zhǔn)可適當(dāng)放寬至2 cm。就術(shù)中冰凍病理結(jié)果而言，在腫瘤位置合適及可以保證切緣且滿足上述直徑要求的情況下，結(jié)果為原位腺癌、微浸潤性腺癌和以貼壁狀組織為主的腺癌時可以選擇楔形切除術(shù)，如為其他類型的腺癌，則提示預(yù)后不良，楔形切除術(shù)往往不能達(dá)到理想的治療效果。

2 肺功能的保留

目前，關(guān)于手術(shù)方式對于術(shù)后肺功能的影響，研究較多的是肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)之間的差異性。但其中也穿插了部分楔形切除術(shù)，大家依然可以從這些研究中獲得一些思考。大多數(shù)學(xué)者都將術(shù)后肺功能的測定劃為2個時間段，即術(shù)后短期肺功能與術(shù)后長期肺功能的恢復(fù)情況。從理論上來講，肺段切除術(shù)切除的范圍更小，余肺組織更多，術(shù)后肺功能恢復(fù)效果顯著好于肺葉切除術(shù)。實(shí)際上也有大量的研究結(jié)果顯示，術(shù)后1～6個月，即術(shù)后短期內(nèi)肺段切除術(shù)肺功能恢復(fù)情況好于肺葉切除術(shù)[16-17]。但當(dāng)復(fù)查肺功能時間延長，即就長期肺功能的恢復(fù)而言，一些研究者卻得出了一些不同的觀點(diǎn)。SUZUKI等[18]回顧性分析pT1aN0M0 NSCLC患者行肺段切除術(shù)(n=37)或肺葉切除術(shù)(n=33)后，評估術(shù)前和術(shù)后6個月以上的放射肺體積和重量，并將術(shù)后值與根據(jù)術(shù)前值計(jì)算出的預(yù)測值進(jìn)行比較，最后得出，長期隨訪期間未觀察到節(jié)段切除術(shù)的功能優(yōu)勢的結(jié)論，可能歸因于肺葉切除術(shù)后代償性肺膨脹情況優(yōu)于肺段切除術(shù)。KIM 等[19]學(xué)者的研究認(rèn)為，亞肺葉切除術(shù)組和肺葉切除術(shù)組后3、12個月時，亞肺葉切除術(shù)組均更好地保留了肺功能。有學(xué)者認(rèn)為，這種差異是由于該研究中亞肺葉切除術(shù)組包含了楔形切除術(shù)，而隋天一等[20]的亞肺葉切除術(shù)方式全部為肺段切除術(shù)。該研究同時還發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間，肺葉切除術(shù)組的用力肺活量(FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)的改善程度均明顯優(yōu)于亞肺葉切除術(shù)組，但兩組第一秒用力呼氣量(FEV1)改善程度無顯著差異。GU等[21]分析了75例電視胸腔鏡手術(shù)下肺葉切除術(shù)，34例電視胸腔鏡手術(shù)下肺段切除術(shù)，15例電視胸腔鏡手術(shù)下楔形切除術(shù)前和術(shù)后6個月進(jìn)行肺活量測試，并以未行肺切除術(shù)的電視胸腔鏡手術(shù)下縱隔手術(shù)作為對照組。該研究結(jié)果顯示，肺葉切除術(shù)后的FVC損失明顯大于節(jié)段切除術(shù)后(P=0.048)，并且遠(yuǎn)大于楔形切除術(shù)后(P<0.001)。肺葉切除術(shù)后FEV1丟失與肺段切除相似(P=0.273)，二者均顯著大于楔形切除術(shù)后(P<0.01)。在這三組中，肺對DLCO損失程度相似(P=0.293)。楔形切除和縱隔手術(shù)之間的任何肺活量指數(shù)均無顯著差異(FVC：P=0.856； FEV1：P=0.671； DLCO：P=0.057)。由此可以認(rèn)為，楔形切除術(shù)幾乎不影響肺功能，而就平均每切除1個肺段后損失的肺功能而言，電視胸腔鏡手術(shù)下肺葉切除每個肺段肺功能喪失約5%，而電視胸腔鏡手術(shù)下肺段切除術(shù)每個肺段肺功能喪失約10%。術(shù)后呼吸功能的相關(guān)并發(fā)癥主要發(fā)生于術(shù)后2周內(nèi)，對于胸科手術(shù)而言，術(shù)后2周內(nèi)手術(shù)打擊本身相較于肺切除范圍對于呼吸功能的影響更大。且大部分學(xué)者都認(rèn)同無論何種術(shù)式，長期的術(shù)后回復(fù)過程中肺功能均有不同程度的改善。雖然GU等[21]認(rèn)為楔形切除術(shù)幾乎不影響肺功能，但對于本身并無其他嚴(yán)重影響肺功能的基礎(chǔ)疾病患者，無須為保留更多肺功能而行楔形切除術(shù)。

3 淋巴結(jié)的切除

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌最常見和最重要的轉(zhuǎn)移途徑，且對腫瘤的分期和預(yù)后也有重要影響[22]。淋巴結(jié)清掃是肺癌手術(shù)治療的重要組成部分，根據(jù)歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會分類，淋巴結(jié)清掃的方式分為5種：(1)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃；(2)系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣；(3)肺葉特異性淋巴結(jié)清掃；(4)選擇性淋巴結(jié)活檢；(5)擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃。其中，除了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的范圍及標(biāo)準(zhǔn)比較統(tǒng)一外，其余的淋巴結(jié)切除方式尚無統(tǒng)一認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)，盡管淋巴結(jié)清掃方式的選擇依賴于術(shù)中病理結(jié)果[23]，但具體如何選擇仍存在爭議。就楔形切除術(shù)后的淋巴結(jié)切除問題而言，比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)是術(shù)中冰凍報(bào)告為原位腺癌時，可不考慮繼續(xù)行淋巴結(jié)清掃或采樣。其他形式NSCLC均需考慮淋巴結(jié)切除的問題。有研究提示，微浸潤腺癌、以伏壁樣為主型浸潤性腺癌均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。這似乎提示這2種類型的NSCLC可不必行淋巴結(jié)切除，BRENDON等[24]研究了196例行楔形切除術(shù)的患者，其中138例(70%)切除了淋巴結(jié)(淋巴結(jié)采樣，中位淋巴結(jié)數(shù)目 4個)，而其余58例(30%)沒有切除。兩組患者之間的臨床或病理特征無明顯差異。在切除淋巴結(jié)的患者中，有6例(4.3%)淋巴結(jié)陽性。與無淋巴結(jié)采樣組相比，淋巴結(jié)采樣組的患者無局部區(qū)域復(fù)發(fā)的可能性更高(5年復(fù)發(fā)率 92%vs. 74%，P=0.025)，遠(yuǎn)期預(yù)后更佳，且兩組之間手術(shù)時間、估計(jì)失血量、胸腔引流管持續(xù)時間或住院時間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究結(jié)果顯示，更大數(shù)量的淋巴結(jié)切除與更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期和術(shù)后更長的生存期有關(guān)[25]。但這并不意味著對于行淋巴結(jié)切除術(shù)療效就好，系統(tǒng)性采樣建議右肺常規(guī)采樣第 2R、4R、7 和 10R 組，左肺常規(guī)采樣第 5、6、7 和第 10L組。對于臨床Ⅰ期的患者而言，有研究認(rèn)為，系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)5年總生存期發(fā)生率一致，臨床預(yù)后相當(dāng)[26]。在肺切除術(shù)式方面選擇楔形切除術(shù)后，意味著腫瘤在直徑上均已符合楔形切除術(shù)的要求，目前暫無關(guān)于直徑1 cm以下時再進(jìn)行細(xì)分，以區(qū)別不同直徑下淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況的研究。故主要影響部分在于病理類型、原位腺癌時，可不考慮繼續(xù)行淋巴結(jié)清掃或采樣。對于其他病理類型，由于心肺功能或全身狀況不佳被迫選擇楔形切除術(shù)的患者，則可以考慮行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣，以求在盡量減少手術(shù)打擊的同時進(jìn)一步明確分期，以指導(dǎo)后續(xù)治療。

4 圍手術(shù)期并發(fā)癥

圍手術(shù)期的嚴(yán)重并發(fā)癥對患者生命的威脅更為急迫，即使是非致命性并發(fā)癥的發(fā)生，也會對患者的就醫(yī)體驗(yàn)和住院費(fèi)用產(chǎn)生負(fù)面影響。這些情況又會進(jìn)一步影響患者后續(xù)治療的依從性。影響圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的因素眾多[27]，就手術(shù)治療本身而言，切除范圍、手術(shù)時間、手術(shù)切口、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃等原因都會影響術(shù)后胸部并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后常見并發(fā)癥包括肺不張、肺部感染、切口感染、心律失常、膿胸、肺動脈栓塞、呼吸衰竭等。趙迪等[28]的研究結(jié)果顯示，肺段切除術(shù)組和肺楔形切除術(shù)組在并發(fā)癥總發(fā)生率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但楔形切除術(shù)的手術(shù)時間及住院時間更短是被廣泛認(rèn)同的。

5 小 結(jié)

胸腔鏡下肺楔形切除術(shù)作為一種微創(chuàng)的非解剖性的肺切除術(shù)方式，具有操作方便、對肺功能影響小等優(yōu)點(diǎn)。但在肺癌治療中，依然需要綜合考慮患者的腫瘤直徑、位置、比鄰結(jié)構(gòu)、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、心肺功能及一般身體狀況。對早期肺癌而言，往往是CT表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)而無臨床癥狀甚至手術(shù)入胸腔后仍難以發(fā)現(xiàn)，即楔形切除術(shù)常常遇到的定位困難。但隨著導(dǎo)航支氣管鏡、三維CT支氣管血管成像技術(shù)等定位技術(shù)的不斷發(fā)展，這一困難將不再成為楔形切除術(shù)的障礙。當(dāng)楔形切除術(shù)從技術(shù)角度上講已不再限制其本身的應(yīng)用時，在早期肺癌治療中，楔形切除術(shù)可能發(fā)揮更大作用。綜合上述多種因素，最受人關(guān)注的仍是楔形切除術(shù)對早期肺癌的臨床療效，這需要有前瞻性、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。