巨噬細胞與老年慢性阻塞性肺疾病的相關性

仇小敏 肖廣輝

近年來研究顯示，COPD與肺部微生物組成受到干擾有關。肺部微環境中至少存在3種巨噬細胞，包括支氣管巨噬細胞、間質巨噬細胞和肺泡巨噬細胞，其中肺泡巨噬細胞在肺組織中數量最多、功能最重要［1］。健康肺的表面是一個動態環境，來自口鼻的殘渣和細微顆粒不斷進入這一呼吸器官，而支氣管的纖毛細胞能通過有節奏的運動，去除這些殘渣和入侵的細菌，肺泡巨噬細胞也在時刻準備著摧毀這些不受歡迎的來客。

1 巨噬細胞的分型及抗炎作用

巨噬細胞作為機體重要的免疫細胞，幾乎分布在人體內所有組織中，其具有異質性、多樣性及強大的吞噬能力。巨噬細胞通過識別、殺傷病原體、清除機體損傷和衰老的細胞，參與炎癥反應的發生發展和機體的免疫防御。此外，巨噬細胞還發揮抗原加工遞呈的作用，啟動特異性免疫應答。

巨噬細胞為了適應體內外微環境的變化，在不同疾病或同一疾病的不同狀態下發揮不同的作用。成熟的巨噬細胞被誘導后產生表型、形態及功能的分化，這一現象被稱為巨噬細胞的極化。在不同疾病狀態下，多種信號通路分子可調控、激活巨噬細胞極化為不同的表型，分泌促炎、抗炎介質。巨噬細胞在不同微環境中可分化為不同的表型，其中較為常見的是經典活化的M1型與非經典活化的M2型。M1型巨噬細胞可分泌多種促炎細胞因子如IL?12、IL?6、IL?1、IL?23、IFN?γ和趨化因子，高表達誘導性一氧化氮合酶及活性氧中間產物，參與急性炎癥反應，清除入侵的病原體，促進Th1型免疫應答，在炎癥初期可促進炎癥反應的發生并對侵入細胞的病原體起殺傷作用［2］。同時，過強的促炎反應也會導致機體正常組織的炎癥損傷。巨噬細胞還可以在很多物質和信號的共同作用下被極化為具有抗炎、促愈合作用的M2型，同時這類抗炎性信號在與促炎性信號共存時亦可引起M2型極化。M2型巨噬細胞又稱為替代活化巨噬細胞，可在IL?4、IL?13、集落刺激因子、前列腺素E2、他汀類藥物及過氧化物酶增殖物激活受體等因素誘導下活化，主要分泌抗炎細胞因子及趨化因子，如IL?4、IL?10、IL?13及轉化生長因子β（TGF?β）、趨化因子17（CCL17）、CCL18等，誘發Th2型免疫應答［3］，發揮抗炎、組織重塑、免疫防御功能，但其抗原提呈能力弱。細菌侵入機體后，巨噬細胞向M1型極化并釋放大量的促炎介質殺死入侵的細菌，啟動適應性免疫。如果巨噬細胞介導的炎癥反應不能迅速控制感染，則會造成促炎機制與抗炎機制發展不平衡，從而誘發炎癥風暴，導致嚴重的感染［4］。感染結束后，巨噬細胞可發生凋亡或極化為M2表型，保護宿主免受過度傷害、促進切口愈合［5］。

2 肺泡巨噬細胞的免疫防御功能

巨噬細胞約占肺內白細胞的95%，它通過促炎細胞因子的合成和釋放參與各種感染和非感染性刺激后的肺損傷。當病原體侵入機體時，呼吸道黏膜表面黏液纖毛系統發揮第一道屏障保護作用，通過纖毛運動，將有害病原體清除。老年人的呼吸道黏膜屏障功能受損，纖毛清除能力減弱，當有害病原體不能被完全清除時，肺泡巨噬細胞參與機體固有免疫應答，即肺泡巨噬細胞通過表面模式識別受體并識別和加工外源性抗原（病原體），形成免疫炎癥應答反應，清除病原體［6］。同時，肺泡巨噬細胞還可以將加工過的抗原以抗原肽?主要組織相容性復合體（MHC）分子復合物的形式呈遞給CD4＋Th細胞、CD8＋細胞毒性T淋巴細胞等，分別通過免疫炎癥反應和細胞毒性作用，將殘余的有害抗原清除。

肺泡巨噬細胞還可以與上皮細胞直接或間接作用來限制炎癥反應，參與機體免疫調節，對細胞碎片、無害抗原無應答，以維持肺部微環境的穩定。另外，肺泡巨噬細胞能表達IL?10受體，可溶性IL?10與其受體結合，觸發JAK1信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）途徑，直接發送抑制信號，或者通過誘導細胞因子信號傳導抑制因子3（SOCS3）的表達，抑制炎癥因子的釋放［7］。肺泡巨噬細胞還可以通過誘導miR?146b的表達，直接抑制Toll樣受體（TLR4）信號轉導途徑［8］，抑制炎癥因子的釋放。

3 肺泡巨噬細胞在老年COPD免疫致病機制中的作用

病原微生物、香煙煙霧、環境污染是老年COPD發生發展的危險因素，當機體受到香煙煙霧或病原微生物的刺激時，可導致呼吸道黏膜纖毛細胞之間的緊密連接喪失、纖毛縮短、纖毛擺動減弱［9］，肺泡巨噬細胞吞噬功能降低［10］。相關研究證實，肺泡巨噬細胞的吞噬功能受損與疾病嚴重程度相關聯［11］。老年COPD病人存在著免疫功能紊亂，同時因老年人本身肺結構老化，例如肺組織彈性降低、肺活量減小、殘氣量增加、氣流阻力增大、氣管分泌物不易排出、痰液貯留等因素，使COPD反復加重，而肺泡巨噬細胞在其免疫致病機制中起到重要作用。

COPD病人感染病原體后，肺泡巨噬細胞作為機體的免疫細胞，首先在氣道壁和管腔內大量聚集，激活、釋放炎癥因子，介導蛋白酶／抗蛋白酶失衡，進而引起組織損傷和肺氣腫形成［12］。在老年COPD病人的氣道和肺實質的活組織檢查中發現中性粒細胞的數量增加，其釋放中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶（MMP），不僅可以破壞病原體，參與機體免疫防御，還可以通過蛋白酶?抗蛋白酶失衡機制，導致肺氣腫［13］。革蘭氏陰性桿菌菌體細胞壁的脂多糖（LPS）可以識別肺泡巨噬細胞表面的模式識別受體，如TLR、甘露糖受體等，通過多種途徑激活肺泡巨噬細胞內的NF?κB，形成炎癥反應放大，造成組織損傷［14］。香煙煙霧或其他刺激物可以激活肺泡巨噬細胞，通過釋放趨化因子，如CCL2、CXCL8等，吸引大量的中性粒細胞及單核細胞浸潤在肺組織周圍。需要注意的是，隨著年齡增長，肺泡巨噬細胞的趨化性、抗原提呈能力和吞噬作用減弱，出現M2型巨噬細胞極化現象，TLR信號通路及其功能受損，進而增加老年人對COPD的易感性［15］。

COPD的特征性改變是慢性氣道炎癥，參與的炎癥細胞主要有中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等。當外源性病原體第一次進入機體后被抗原遞呈細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）內吞，同時激活T淋巴細胞。肺泡巨噬細胞通過募集、調節同樣是免疫細胞的T淋巴細胞參與COPD的免疫致病機制。IFN?γ刺激巨噬細胞和上皮細胞釋放CXCL9、CXCL10和CXCL11，共同作用于T細胞上表達的趨化因子受體3，募集T淋巴細胞，進一步促進CD4＋Th1細胞、CD4＋Th2細胞、CD8＋T細胞等形成。老年COPD病人氣道和肺實質中的CD8＋T細胞數量增加，并與氣道阻塞程度密切相關。老年COPD病人的CD8＋T細胞通過分泌細胞毒性介質、Fas蛋白導致細胞死亡，造成肺組織損傷［16］。然而，CD8＋T細胞還會分泌Th1型細胞因子，例如IFN?γ，促進肺泡巨噬細胞繼續募集T細胞，形成正反饋［17］，加重肺組織的損傷。

4 肺泡巨噬細胞參與氧化?抗氧化失衡的機制

吸煙和環境污染引起的氧化應激是COPD的主要發病機理。氧化?抗氧化失衡在老年COPD病人的發病過程中起著重要作用［18］。氧化?抗氧化失衡表現為氧化自由基清除異常，氧化應激主要由活性氧（ROS）引起，ROS（包括超氧自由基和過氧化氫）可損傷呼吸道上皮細胞的完整性。過氧化氫是氧化應激的重要標志物。正常情況下，過氧化氫在過氧化氫酶（Cat）、谷胱甘肽氧化物酶（Gpxs）的作用下，與過氧化還原酶6代謝為水和氧氣，但在老年COPD病人體內，Cat和Gpxs水平下降，并且隨著年齡的增加下降更為嚴重，致使過氧化氫進一步增加，促進了COPD的進展［19］。老年COPD病人吸入的香煙煙霧和其他細小顆粒會激活肺泡巨噬細胞釋放氧化性產物，促使氧化應激反應的發生，肺泡巨噬細胞的吞噬功能下降亦與香煙煙霧引起的氧化應激反應密切相關。香煙煙霧的成分通過促進肥大細胞表達蛋白酶絲氨酸成員S31（Prss31）促使肺泡巨噬細胞的浸潤，使其向M2型極化。香煙煙霧還可以誘導肺泡巨噬細胞自噬［20］。同時在老年COPD病人中，肺泡巨噬細胞釋放內皮素?1（ET?1）、IL?6、單核細胞趨化蛋白?1（MCP?1／CCL2）等炎癥因子，這些炎性因子可造成老年COPD的急性加重。目前關注較多的Nrf2?ARE通路是經典的抗氧化應激通路，通過激活Nrf2?ARE通路，可進一步增強肺部的抗氧化能力、改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能、提升機體的免疫功能，對改善COPD的預后具有重要作用。

COPD是威脅老年人群健康的常見病，患病率、死亡率高，并發癥加劇病人整體疾病的嚴重程度。而每一次急性加重均可能降低老年患病群體的肺功能，致使病情進展、惡化。如何預防COPD急性加重是許多醫務工作者研究的課題。在老年COPD病人中，通過了解衰老、COPD、肺泡巨噬細胞三者之間的相互影響，揭開氣道炎癥、免疫衰老、氧化應激等在老年COPD中的特定機制，有助于探索老年COPD的發展進程，為制定以巨噬細胞為中心的治療策略提供新的思路。