水痘-帶狀皰疹病毒的致病機制與防治

郭 宏，扈瑞平＊，馬艷華，張競男，苑 紅，李 麗，霍 達，張俊鋒

（內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059）

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）屬α-皰疹病毒可感染世界90%以上的人群[1]。原發性VZV感染通常發生在兒童早期，導致水痘，并在三叉神經節和背根神經節的神經元中形成終身潛伏感染[2]。VZV在大約三分之一的感染者體內重新激活，導致帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）。臨床上感染VZV后不但會引起水痘或帶狀皰疹，而且還可能會導致基質性基質性角膜炎和腦血管性中風等諸多并發癥[1]，甚至嚴重者還可危及生命。

1 VZV病原學特點

VZV為線性雙鏈DNA分子，長度約125 000 bp，編碼至少71個開放閱讀框（open reading frame，ORF）和相關啟動子序列 。由兩個獨特的區域組成，即UL（unique long region，UL）和US（unique short region，US），每個區域的兩側都是反向重復序列。UL長約105 kbp和US長約5232 bp，其中長約88 bp的反向重復序列TRL（terminal long repeats，TRL）和IRL（internal long repeats，IRL）位于UL區域的兩端，而長約7319bp的反向重復序列IRS（internal short repeats，IRS）和TRS（terminal short repeats，TRS）位于US區域的兩端[3]。編碼ORF62和ORF70、ORF63和ORF71、ORF64和ORF69的基因為重復序列 。2017年Nancy J.Jensen等人基于全基因組提出新的分型方案，將VZV分為八個演化支。七個已確立的演化支，分別為Clade1、Clade2、Clade3、Clade4、Clade5、Clade6、Clade9，和一個臨時演化支CladeVIII[4]。

VZV是直徑約150～200nm的橢圓形顆粒[3]，線性VZV基因組被20面體的核衣殼所包被 。病毒核衣殼由162個殼微粒組成，殼外有脂蛋白包膜，包膜上共有9種糖蛋白，分別為gE，gI，gC，gH，gL，gB，gK，gM和gN。其中gE由ORF68編碼，是主要的病毒結構蛋白，為VZV復制和病毒組裝的關鍵蛋白，負責介導病毒在細胞間的傳播；gI由ORF67編碼，通常作為gE在異二聚體gE/gI復合物中的分子伴侶蛋白，存在于被感染的細胞中[5]；gC由ORF14編碼，在最初的3～4個VZV復制周期中，只有少量的gC合成[6]。根據輸入病毒的滴度，gC在接種后48～72h可檢測到，其表達水平可反應VZV的毒力。gH是由ORF37編碼，含有一個有效的中和表位[7]，且具有誘導中和抗體的能力，可作為疫苗制備中重要的抗原之一。gB由ORF31所編碼，與gH類似也可引起中和抗體反應，但弱于gH。gL由ORF60編碼，當作為gH/gL復合物的一部分時，其功能與分子伴侶蛋白相類似。gK由ORF5編碼，為疏水性的糖蛋白，在α皰疹病毒中相對保守，具有多個膜結合結構域[8]。gM由ORF50編碼，gN由ORF8.5或ORF9A所編碼，gM和gN的相關功能目前仍處于研究階段。

2 VZV流行病學特點

VZV是一種具有高度傳染性的α皰疹病毒，在兒童時期易引發水痘，而在成年后則易引發帶狀皰疹[9]。VZV在全球范圍普遍存在，但在溫帶地區和大多數熱帶地區，發病率有一定差距。在未接種疫苗的溫帶國家中，90%以上的感染發生在青春期之前，不足5%的群體在成年人中仍然易感，并且成年人比兒童的病情更為嚴重[10]。相反，在許多熱帶地區，感染發生在年齡較大的人群身上，成年人的易感性比兒童相對較高[11]。初次感染年齡差異的原因尚不明確，可能受氣候、人口密度和受試者接觸該病原體風險等因素的影響。

水痘在溫帶和大部分熱帶地區表現出強烈的季節性，發病高峰出現在冬季和春季，或在熱帶最冷和最干燥的月份[2]。在未接種疫苗的情況下，每2~5年將出現一次流行高峰[12]。

3 感染機制及途徑

初次感染VZV時，病毒在上呼吸道、上皮細胞和扁桃體中產生短暫的局部復制，在這些位點感染T細胞。在非特異性免疫的作用下，血液中產生干擾素（interferon，IFN），但由于STAT-1分子磷酸化受阻IFN-α表達受限，在感染后約4～6天產生臨床相關病毒血癥[13]。在此期間，病毒被傳播到網狀內皮組織，包括肝臟和脾臟，并在那里進一步繁殖。在感染VZV后約14天，進入第二病毒期，此時VZV最終運輸到皮膚和粘膜[14]?？贵w產生后會使病毒所在的角質層發生細胞損傷、炎癥反應，而產生的免疫反應，會導致充滿病毒粒子的小泡的形成。此癥狀會在感染后約2周（10~21天）出現。

VZV感染后經吸附融合等過程，早期（IE）、早期（E）和晚期（L）基因等病毒蛋白被表達并進入細胞核。在病毒復制的整個周期產生大量的細胞損傷并最終溶解；在病毒復制的過程中，會導致細胞損傷并最終溶解。而核內體的酸性環境會破壞病毒顆粒并使傳染性減小。故皮疹出現前1~2天和皮疹出現后5~7天內，病毒可通過飛沫和氣溶膠傳播，且多具有傳染性[13]。隨著痂的形成和脫落，傳染性逐漸減弱。病變部位所形成的膿皰在12~72h后，通常會分批次破裂并結痂。膿皰通常愈合后不會留下痕跡，但如果出現劃痕，則可能會被葡萄球菌或鏈球菌感染，并留下永久性的疤痕[13]。

4 診斷依據

VZV感染的臨床診斷基于水皰在患者身體上的分布來判斷。對水痘患者而言，病變部位主要在軀干和四肢；帶狀皰疹患者而言，病變部位主要局限于身體一側或部分的皮膚，有時也可涉及多部分皮膚[12]。

VZV感染的實驗室診斷可通過聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR），檢測囊泡液、唾液或腦脊液中是否含有VZV DNA，也可采用熒光免疫法進行快速測試。還可通過是否含有VZV特異性血清IgM抗體來進行確診，雖然靈敏度遠不如PCR，不作為確診VZV感染的首選方法，但可用于評估未接種疫苗人群對水痘的免疫力或敏感性[12]。

5 臨床特征

水痘常見于10歲以下兒童，主要特征為發生在軀干、頭部和面部的水泡性瘙癢皮疹。出現皮疹前會有全身不適、惡心、食欲不振、高燒或頭痛等前驅癥狀。該前驅癥狀在兒童中表現較輕，但在青少年和成年人中表現較重，特別是在艾滋病、白血病或淋巴瘤等免疫缺陷人群中表現更為嚴重[13]。

若在妊娠的前兩三個月感染VZV，可傳染胎兒，引起先天性水痘綜合征，胎兒出現皮膚瘢痕、眼部缺陷、四肢發育不全和神經系統的改變，并可導致流產。若在妊娠期第5個月感染VZV，則可能在胎兒出生早期出現無癥狀水痘或帶狀皰疹。若在分娩前2～5天母親出現水痘，則新生兒可能出現嚴重的水痘癥狀，且新生兒死亡率達30%[15]。

再次感染VZV，會引起帶狀皰疹，臨床表現為單側水皰性皮疹，多局限于單側皮膚，通常伴有神經根性疼痛。嚴重情況下，患者會出現劇烈疼痛和不適，且可持續數周、數月甚至數年，生活質量大大降低。

6 并發癥

VZV不僅在二次感染后會引起并發癥，對于免疫力低下的人群初次感染同樣也會引起一系列疾病。

6.1 腦膜炎或腦膜腦炎

VZV感染可表現為腦膜炎或腦膜腦炎，伴或不伴皮疹。但也有學者認為在血管病變的情況下所出現腦膜炎可能與VZV有關[16]。免疫功能低下的個體（如艾滋病患者）中癥狀可能更為嚴重。其發病機理尚不清楚。臨床上，因腦電圖可表現為正常或非特異性異常，故無法做出明確診斷?？赏ㄟ^檢測腦脊液中是否含有VZV DNA或VZV IgG抗體來進行確診[17]。

6.2 亨特氏綜合征

當VZV侵犯到面神經時，易引發亨特氏綜合征。臨床上，該綜合征會引起耳鳴、耳聾和眩暈、外耳道帶狀皰疹，甚至當累及面神經鼓索支時，會導致舌前三分之二的味覺喪失[16]。這種綜合征可能與其他顱神經的功能障礙以及局部腦干腦炎有關[17]。

6.3 VZV血管病

VZV血管病患者可有頭痛、精神狀態改變或局灶性神經功能障礙等癥狀，是VZV再激活的嚴重并發癥之一[2]。其病因可能是由于病毒感染大小動脈而引起的血管病。臨床表現有缺血性或出血性卒中、腦動脈瘤、顳動脈受累、動脈夾層、短暫性缺血發作、腦靜脈血栓形成、脊髓和周圍動脈血栓形成等[18]。腦核磁共振成像常提示灰質-白質交界處病變。在超過三分之二的患者中，血管造影提示病變部位局灶性動脈狹窄或閉塞、動脈瘤或出血。

6.4 眼部疾病

VZV引起的眼部疾病易在免疫功能較弱的人群中發病。可引起基質性角膜炎，同時伴有角膜麻痹、急性視網膜壞死或漸進性外視網膜壞死，患者感到眼痛或視力減退的癥狀[2]。還可能造成視網膜出血，雙側黃斑區受累甚至變白。帶狀皰疹、無菌性腦膜炎、血管炎或脊髓炎可發生于視網膜壞死之前。與神經系統疾病一樣，VZV相關的眼部疾病也可在沒有皮疹的情況下發生[2]。

6.5 帶狀皰疹后遺神經痛

帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）表現為皮疹發作后至少持續3個月的疼痛，是VZV感染后最常見的并發癥[2]。PHN發生的機制尚未明確，但目前主要有三種非互斥理論來對其進行解釋。一是神經節或脊髓神經元的興奮性在恢復期發生改變[19]。第二，神經節內存在持續性VZV感染，可能引起慢性神經節炎癥[20]。第三種理論認為，雖沒有病毒復制，但可能是由于VZV的基因表達和蛋白質生產，產生神經生理學的干擾，進而引起疼痛[2]。

6.6 帶狀皰疹輕癱

帶狀皰疹輕癱的癥狀表現為手臂或膈肌無力，腿部無力以及尿潴留，核磁共振顯示脊髓神經的背側根和腹側根均受累[16]。雖預后因人而異，但約50%的患者可完全康復[16]。

7 防治原則

7.1 治療

對于水痘患者而言，考慮到相關的治療費用和臨床效果，世界衛生組織（WHO）在2014年發布的水痘和帶狀皰疹立場文件中明確指出，僅推薦具有傳染性的水痘患者或患有水痘的高危人群，使用抗病毒藥物或免疫球蛋白，進行抗病毒治療或暴露后預防。對于免疫功能低下或有嚴重并發癥的患者，可通過靜脈滴注抗病毒藥物進行治療[12]。臨床研究證實，暴露后預防或預防免疫功能低下兒童的繼發性水痘可口服阿昔洛韋[21]。患有嚴重水痘的高危人群，可使用VZV免疫球蛋白。

對于帶狀皰疹患者而言，WHO提出在皮疹出現后72h內，對于無其他疾病的患者或免疫功能低下的患者，建議盡早口服抗病毒藥物，進行抗病毒治療。免疫功能低下或有嚴重并發癥的患者可通過靜脈滴注抗病毒藥物進行治療[12]。帶狀皰疹引起的相關疼痛，可使用非甾體類抗炎藥來鎮痛。在劇烈疼痛的情況下，也可使用皮質類固醇或阿片類藥物。

7.2 預防

目前，針對水痘的疫苗主要有水痘減毒活疫苗（OKA株）和麻疹，腮腺炎和風疹（MMR）疫苗組合使用的MMRV聯合疫苗。針對帶狀皰疹的疫苗主要有帶狀皰疹減毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）[9]。

水痘減毒活疫苗（Oka株）于1984年在德國和瑞典首次獲得許可[9]。美國自1995年起實施了一劑次VZV疫苗接種計劃后，接種疫苗的社區中發病率降低了70%以上，大大降低了發病率和死亡率。MMRV疫苗也顯示出良好的安全性。MMRV疫苗的使用簡化了管理，通過一次注射就可以預防多種疾病。有助于提高疫苗覆蓋率和降低健康成本。

1965年Edgar Hope-Simpson觀察到HZ的發病率和嚴重性隨年齡增長而增加，首次提出再次發病是由于VZV特異性CMI的下降所引起的；同時他還觀察到，HZ的復發在免疫能力強的人群中相對罕見[22]，這一重要發現加速了帶狀皰疹疫苗的發展。

ZVL其實質為高劑量Oka株減毒活疫苗，可使體內VZV-CMI重新激活，并降低HZ的發病率和嚴重程度。ZVL與水痘疫苗相似，具有更高的抗原含量（>14倍）[23]。ZVL于2006年獲得美 國 食 品 藥品 管 理 局（Food and Drug Administration，FDA）的許可，可用于預防50歲以上具有免疫能力的健康人群，并被美國疾病預防控制中心免疫實踐咨詢委員會（The Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）推薦用于60歲及以上具有免疫能力的健康人群。但ZVL禁止用于原發性和獲得性免疫缺陷患者、正在接受免疫抑制治療的患者、未經治療的結核病患者和懷孕人群。

RZV于2017年獲FDA批準使用[23]，并于2018年獲得歐盟委員會批準。RZV含有VZV的糖蛋白E（gE），對復制和細胞間病毒擴散以及特異性免疫反應的靶點至關重要，以及含有刺激先天性免疫反應激活的AS01B佐劑[24]。臨床試驗表明，S1B佐劑可增強特異性抗體和細胞介導的反應[25]。與ZVL相比，RZV誘導更大和更持久的免疫反應，包括細胞介導和體液免疫，但其不良反應發生率略高于ZVL。

8 小結

接種疫苗目前是控制VZV感染最有效的措施。2014年WHO發布的水痘和帶狀皰疹立場文件中建議各國建立完善的疾病監測系統，有利于評估VZV感染帶來的疾病負擔，并建議將水痘疫苗納入兒童常規免疫[12]。然而目前我國尚未將水痘列入法定報告傳染病，僅作為突發公共衛生事件進行上報，且未建立統一的監測系統。因此加強我國對VZV基因特征研究，運用分子流行病學技術監測病毒爆發和分布，進行大量數據積累，對VZV的預防與治療具有重要意義。