腸道微生物菌群對骨質疏松癥的影響機制

景 凱，劉 瑞，年利偉，郭振國，金志鑫，郝曉東，趙建民

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院骨科）

1 概述

骨質疏松癥具體表現為骨量減少，伴隨多種原因引發的骨代謝相關性骨病。發生骨質疏松癥的概率因年齡增長而上升。在世界各類常見疾病中骨質疏松癥已躍居第7位，是全球急需解決的健康問題之一[1]；我國人口老齡化發展迅速，使中國已經成為骨質疏松癥好發國家之一。骨質疏松癥可導致骨痛、骨折甚至死亡，這給患者家庭和社會增添巨大的經濟壓力。骨質疏松癥的類型有原發性骨質疏松癥與繼發性骨質疏松癥，其中前者具體可以分為三類，分別是絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）以及特發性骨質疏松（Ⅲ型）。Ⅰ型主要由破骨細胞活躍、女性雌激素水平異常引起的，Ⅱ型主要與年齡有關的退行性變，Ⅲ型常見于青少年群體，目前還沒有明確的病因[2]。后者主要是內分泌、結締組織、腎臟、消化道等疾病和某些藥物等緣故所致。

微生物菌群是在人類身體中或人體表面共生的，在一定條件下引起疾病的菌群。腸道微生物菌群可大體分為有害菌群和有益菌群，菌群數量和種類的不同影響著菌群結構，而菌群結構的不同也會對骨代謝造成不一樣的影響[3]。GM被認為是人體中最大的微生物菌群，其數量是人體基因量的150倍左右。由此可見，腸道微生物菌群對人體的影響不容忽視。人體的免疫功能、各類生命活動離不開腸道菌群，同時人類的各種疾病受腸道菌群的影響較大。腸道的微生物菌群通過改變細菌和代謝物的平衡影響生物體，這可能導致代謝過程的變化并誘發各種疾病的發展，例如糖尿病、肥胖、炎癥性腸病等[4～6]。

2 腸道微生物菌群與骨代謝性疾病

2.1 腸道菌群、免疫系統與骨代謝性疾病

腸道微生物菌群在人體免疫系統中發揮重要作用。有研究顯示腸道微生物菌群產生相關分子產物從而對人體免疫系統進行調節，如腸道微生物菌群可通過食物纖維的發酵產物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）來調節人體免疫。研究表明SCFAs是通過G蛋白偶聯的游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，FFA2R）途徑與腸道中免疫細胞相互作用，對建立腸道菌群平衡和人體免疫穩態的過程中發揮重要作用[7，8]；SCFAs也可使腸道內pH值降低，從而減少腸道內鈣離子復合物的形成，促進鈣吸收。有研究發現SCFAs中的丁酸鹽可以使組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）活性降低，促進Tregs細胞的活性[9]，這提醒SCFAs可通過腸道微生物菌群來調節免疫系統。還有研究發現丁酸鹽可通過改善腸道結構，增大腸道吸收面積，利于腸道鈣的吸收。有關動物實驗發現無菌小鼠的Th細胞組成失衡主要表現為Tregs細胞減少、Th17細胞缺陷、Th1/Th2比例失衡（Th2增加）等[10]。Sjogren等在無菌小鼠體內發現CD4+T細胞明顯減少，小鼠脾臟的生發中心也出現萎縮；Zhao發現Th17是骨質疏松癥（I型）的首要調節細胞。有研究發現卵巢切除后的小鼠體內Th17細胞相關的轉錄因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達會增加，而給與卵巢切除后的小鼠補充羅伊乳酸桿菌后，小鼠體內明顯降低TNF-α、核因子KB受體活化因子配體（receptor activator of NFKB ligand，RANKL）的表達，破骨細胞也明顯減少，這提示Th17細胞可能與破骨細胞生成并參與骨吸收有關[11]。事實上，TNF在小鼠卵巢缺失誘導的骨質流失中的作用已經在多種實驗中得到證實，其中TNF刺激骨吸收的關鍵機制為導致RANKL活性的增強并誘導Th17細胞。IL-17A、RANKL、TNF、IL-1、IL-6和IFNγ等因子可有效地誘導破骨細胞生成。IL-17A可刺激所有成骨細胞釋放RANKL，并上調RANKL，使RANKL的破骨細胞活性增加[10]。

2.2 腸道菌群、內分泌系統與骨代謝性疾病

骨質疏松癥這種疾病不僅與人體免疫系統聯系密切，而且與人體內分泌系統息息相關，它是一種全身性的骨代謝疾病。人體內分泌因素對骨代謝的調節起到了重要的影響作用，例如雌激素可以通過增加破骨細胞死亡，減少成骨細胞死亡的方式進而促進人體骨代謝的穩定。通過研究發現，雌激素可以通過破骨細胞Fas/FasL途徑加快破骨細胞死亡的速度，也可以加快Tregs細胞產生的TGF-β的速率[12]。除此之外，葡萄糖依賴促胰島素多肽（glucose-dependent insulino-tropic polypeptide，GIP）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）與骨代謝關系密切[13]。由研究顯示，GIP加快了TGF-β產生的速率來促進骨形成，它的機制是GIP與骨細胞表面受體進行結合，補充了Ⅰ型膠原基因表達、加強了堿性磷酸酶活性；同時GIP可降低破骨細胞活性從而抑制骨攝取，它的機制是GIP和前破骨細胞表面受體進行結合從而抑制破骨細胞的產生。GLP-1可以加強胰島β細胞分泌胰島素，而胰島素對骨形成起著積極的作用；同時GLP-1可以加強甲狀腺細胞分泌鈣素，減少骨吸收。相關研究顯示，隨著人體內骨量減少，人體內5羥色胺（5HT）含量就會增加，因此增加5HT的含量可以在一定程度上預防骨質疏松疾病[14]。

2.3 腸道菌群、氧化應激與骨代謝性疾病

氧化應激（oxidative stress，OS）指人體內氧化代謝作用失衡，導致產生大量氧化中間產物，是體內自由基生成的一種負面產物，被認為是影響骨代謝相關的一個因素[15]。Kanis等人研究發現，人體內的雌激素作用下使骨的形成大于骨的吸收，這很有可能與雌激素具有抗氧化作用等相關。人體中活性氧的去除需要超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等各種酶，這能解釋腸道微生物菌群可調度這些酶的種類、數量來影響骨代謝，但目前仍缺乏該方面的深入研究。

3 骨代謝疾病的防治

當前越來越多的有關研究發現調理腸道微生物菌群從而影響骨代謝是一種可行的方案，且主要有關于益生菌與益生元的研究。

3.1 益生菌

益生菌（probiotics）是可存在于腸道內對人體有益的一類微生物菌群，它可均衡人體腸道內微生物菌群的結構并發揮積極作用[16]。通過開展動物實驗，我們發現益生菌有利于人體骨代謝，具體表現在以下幾個方面。第一，提升骨鈣量，通過研究表明家禽補充枯草桿菌及芽孢桿菌不僅可以脛骨中鈣含量，而且還可以增加脛骨橫徑面積。第二，減少產生破骨細胞，通過實驗研究發現給與切除卵巢小鼠乳酸菌，可降低破骨細胞的活性，降低骨吸收水平，增加骨小梁體積分數[17]。第三，增加成骨細胞產生：有實驗研究發現1型糖尿病小鼠中，乳酸菌干預組Wnt10b表達水平比未干預組更高，表明乳酸菌具有促進成骨細胞生成的作用[18]。第四，增加骨骼中礦物質的量：有研究中發現，乳酸菌可以增加胰島素樣生長因子1分泌，促進骨骼礦物質增多[19]。第五，調節骨代謝通路：有實驗研究發現，乳酸菌調MAPK1/3通路基因的表達，使骨細胞的成熟和分化加速。

3.2 益生元

益生元（Prebiotics）是一種膳食增補劑，研究表明益生元有利于激發腸道部分微生物菌群的活性，對人的身體健康十分有利[20]。益生元在被人體服用以后，會順利通過消化道，最終可被腸道微生物菌群發酵。它主要作用是提升有益菌群的活性，不會增加有害菌群的活性或對人體產生其他潛在致病性。

因此，益生菌與益生元等菌群制劑通過調節腸道微生物菌群平衡等，有望成為骨質疏松癥治療的新思路。

4 總結

了解腸道微生物菌群和骨骼健康之間的相關性為腸道疾病治療骨病的研究進一步的發展鋪平了道路。腸道微生物菌群通過免疫系統，內分泌系統，與各種骨相關細胞影響骨骼健康。越來越多關于骨質疏松癥的研究表明益生菌對增加骨量的影響是有益的。這為臨床治療骨代謝相關疾病，特別是骨質疏松癥提供了新方案。大量的文獻報道了人體腸道微生物與骨代謝相關性的基礎研究，但目前腸道微生物菌群與骨代謝疾病的機制仍需要進一步研究。