老年急性島葉梗死與應激性高血糖發生風險的相關性

應激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)常見于急性重癥病人，如心肌梗死和腦卒中[1-3]。急性腦卒中病人SH的發病率為8%～63%，而且SH常預示著缺血性卒中病人功能恢復不良甚至死亡的風險增加[4-6]。老年人是缺血性卒中高發人群，并且老年卒中病人常伴有較多基礎疾病，自身調節能力較差，更易發生卒中繼發性損傷[7]。卒中后發生SH的病因尚不明確，可能與卒中后神經內分泌功能紊亂相關，即中樞自主神經調控區域受損，導致交感神經興奮，應激性激素分泌增多，葡萄糖水平升高[3]。有報道發現，島葉與中樞自主神經系統調節失衡相關疾病有密切聯系，島葉缺血性卒中與卒中后高血糖的發生有關[8]。目前常用應激性高血糖比率(stress hyperglycemia ratio，SHR)作為評估SH強度的工具。SHR定義為血清葡萄糖與平均血糖水平的比值，當平均血糖水平無法獲知時，可用HbA1c代替[1]。HbA1c是2～3個月平均血糖水平的有效測量方法，代表急性缺血性卒中發生前的平均血糖水平。本研究旨在探究老年急性前循環梗死病人中島葉受累等因素與SHR的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性連續收集2017～2018年就診于江蘇省人民醫院急診的年齡≥60歲的急性前循環缺血性卒中病人。所有病人發病3 d內，均采用3.0T MRI頭顱掃描證實為急性腦梗死，由2名經過培訓的神經內科醫師在不知曉病人信息的情況下評估急性梗死部位。急性腦梗死的特征是MRI-彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)高信號及相對應的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)低信號的區域。島葉在解剖學上被定義為大腦皮層在被包圍的外側裂下方的區域[9]。根據影像結果將病人分成未累及島葉組和累及島葉組。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)年齡≥60歲，符合 2014年中華神經科學會關于各類腦血管疾病診斷要點的診斷標準[10]，且經過頭顱MRI檢查證實，并排除腦出血，發病24 h內入院；(2)入院前和入院后均未使用類固醇激素；(3)未接受溶栓、取栓治療；(4)NIHSS評分為4～20分；(5)能提供完整病史以及完成相關血液檢查。排除標準：(1)既往卒中史或MRI禁忌證；(2)后循環缺血性卒中和出血性腦血管病；(3)有嚴重的心、肺、肝、腎疾病，存在腫瘤、自身免疫性疾病；(4)有器官移植史。

1.3 研究方法 回顧性收集入選病人基本資料，包括年齡、性別，有無糖尿病、房顫，吸煙、飲酒史；他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、降糖藥、胰島素使用史；入院時NIHSS評分，入院后第2天清晨SBP和DBP水平；禁食10 h后的血清FPG、Hb、肌酐(Scr)和HbA1c水平。依據公式計算內生肌酐清除率(Ccr)=(140-年齡)×體質量(kg)/72×Scr(mg/dL)。根據公式計算SHR=FPG(mmol/L) /(1.59×HbA1c-2.59)[1]。SHR≥1.14定義為發生SH[11]。

2 結果

2.1 老年急性前循環腦梗死病人的臨床特征 本研究共入選75例老年急性前循環梗死病人，年齡60～91歲，平均(74.2±8.1)歲。其中，51例(68.0%)梗死灶位于左側大腦半球，24例(32.0%)梗死灶位于右側大腦半球。31例病人部分或者全部累及島葉皮質，44例未累及島葉皮質。累及島葉組和未累及島葉組病人之間有糖尿病史(P=0.027)及SH(P=0.041)的比例差異均有統計學意義。采用四分位數法(Q1：0～25%，Q2：25%～50%，Q3：50%～75%，Q4：75%～100%)將SHR歸類，與未累及島葉組相比，累及島葉組SHR升高病人的比例顯著增加(P=0.039)。見表1。

表1 2組臨床特征比較[M(Q2～Q3)]

2.2 老年急性前循環腦梗死病人卒中嚴重程度與SH的關系 老年急性前循環腦梗死病人HbA1c水平(r2=0.067)、血清葡萄糖水平(r2=0.040)與NIHSS評分的相關性不明顯； SHR隨NIHSS評分升高呈上升趨勢(r2=0.121)。見圖1。

2.3 老年急性前循環腦梗死病人SHR增高的危險因素分析 采用四分位數法將SHR歸類，根據所在區間將SHR重新定義有序變量1、2、3、4，表示SHR逐漸遞增的趨勢。根據單因素分析結果以及臨床實際并參考文獻，采用多因素有序回歸分析年齡、性別、糖尿病史、HbA1c、NIHSS分值以及島葉累及對SHR增高風險的影響，結果顯示，NIHSS評分每升高1分(卒中癥狀更嚴重)，SHR增高風險增加1.214倍(95%CI：1.035～1.423，P=0.017)；島葉受累者SHR增高風險增加2.641倍(95%CI：1.065～6.547，P=0.036)。見表2。

2.4 老年急性前循環腦梗死病人SH危險因素分析 采用二元Logistic回歸分析年齡、性別、糖尿病史、HbA1c、NIHSS分值以及島葉累及是否為老年急性前循環腦梗死病人發生SH的風險因素，結果顯示，累及島葉是老年急性前循環腦梗死病人SH發生的獨立危險因素(OR=2.917，95%CI：1.028～7.308，P=0.041)。見表3。

表3 老年急性前循環腦梗死病人SH危險因素分析

3 討論

應激或損傷可通過改變神經激素水平影響機體正常的葡萄糖代謝，導致血糖短暫性升高，稱為SH[12]。目前主要用SHR和血清葡萄糖和(或) HbA1c兩種方法評價SH強度[13]。SHR較后者可以更好地控制背景血糖的干擾，準確反映SH強度。NIHSS評分是臨床上評估卒中嚴重程度的常見方法。MRI評估是否有島葉累及也是臨床研究中常用的可靠方法。本研究納入老年急性前循環梗死病人，分析發現SHR隨NIHSS評分升高呈上升趨勢，NIHSS評分每升高1分，SHR增高風險增加1.214倍(P=0.017)；累及島葉使老年急性前循環腦梗死病人SH發生的風險增加到2.917倍(P=0.041)。

腦卒中急性期出現應激性血糖升高，并隨病程轉歸血糖逐漸恢復正常[2]。以往臨床研究表明，SH與非糖尿病或血糖控制良好的急性缺血性腦卒中病人預后相關[14]。動物實驗也證實，SH可加重缺血性腦損傷[15]。卒中后高血糖可導致內皮功能障礙、自由基生成增加、炎癥反應以及免疫功能障礙，神經毒性物質產生增多，更多的神經元死亡，加重腦損傷，老年危重病人對此更為敏感[16-17]。但卒中前血糖狀態并不能預測卒中嚴重程度和預后[3-4]。本研究也發現，HbA1c水平與NIHSS評分無相關性。Allport等[3]的臨床研究提示，卒中嚴重程度與卒中后高血糖相關。本研究進一步證實，老年急性前循環梗死病人卒中越嚴重(NIHSS評分越高)，應激性血糖升高的風險越大。

應激性血糖升高是應激后多系統共同參與的復雜過程，其可能機制包括下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經系統的激活[12]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是神經內分泌應激反應的組成部分。交感神經系統活動增加，可刺激下丘腦葡萄糖代謝增多，從而導致高血糖[18]。島葉皮層與下丘腦相關區域皮層相連，影響自主神經功能[19]。島葉梗死可上調交感神經中樞、內臟活動通路，刺激交感神經末梢釋放兒茶酚胺。相關臨床研究已證實，島葉梗死病人交感神經系統活動增強，導致心臟收縮功能障礙、心肌損傷、心律失常和高血糖[20]。本研究側重探討老年前循環梗死病人SH的危險因素，結果顯示，梗死累及島葉組SHR升高比例較未累及島葉組顯著增加，是未累及島葉組的2.641倍，而2組HbA1c水平的差異無統計學意義。因此，本研究根據文獻進一步將SHR≥1.14定義為SH，行二元Logistic回歸分析，結果顯示累及島葉是老年急性前循環腦梗死病人SH發生的獨立危險因素(OR=2.917，95%CI為1.028～7.308，P=0.041)，結論和既往非老年人群研究結果類似。但是，本研究未發現卒中嚴重程度(NIHSS評分)和SH(SHR≥1.14)發生風險獨立相關，這與Allport等[3]研究結論不同。可從三個方面解釋這種差異，首先，Allport等研究的對象為30例急性腦梗死且不僅限于老年病人，而本研究入選的75例病人年齡均≥60歲；其次，Allport等的研究SH定義為HbA1c水平正常而入院血糖>8 mmol/L，本研究則采用了SHR≥1.14定義SH；再次，本研究中病人的NIHSS評分值較Allport等入選病人的低。此外，這種差異可能提示了老年人生理功能脆弱[8]，島葉受損后容易出現自主神經功能紊亂[20]，導致應激性血糖升高。

綜上所述，老年急性腦梗死病人島葉受累是發生SH的獨立危險因素。因本研究的研究對象為連續入選的老年人且為回顧性研究，部分病人缺乏HbA1c結果而被排除，故符合納入標準的樣本量較少；此外，還缺乏其他急性應激反應指標，如皮質醇或去甲腎上腺素。因此，本研究結果需更大規模的前瞻性研究進一步驗證。盡管如此，島葉在急性應激反應中起重要作用，參與卒中后高血糖的發生發展，老年急性島葉卒中病人需關注血糖變化，避免應激性血糖升高導致的繼發性損傷造成病人不良結局。