金屬蛋白酶組織抑制因子對老年慢性心力衰竭病人院內(nèi)死亡的預(yù)測價值

CHF是由多種因素引起的心肌損傷及后續(xù)結(jié)構(gòu)、功能改變，最終導(dǎo)致病人心室泵血或者充盈能力下降，病人可表現(xiàn)為呼吸困難、體液潴留等，嚴(yán)重者可在短期內(nèi)死亡[1-2]。部分病情相似的CHF病人院內(nèi)治療結(jié)局差異較大，因此推測存在某些影響病人近期生存結(jié)局的關(guān)鍵因素，明確此類因素并對病人進(jìn)行死亡風(fēng)險分級，早期實施針對性干預(yù)措施，是臨床研究的重點。金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)可與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)1∶1結(jié)合并使之處于暫時失活狀態(tài)，TIMPs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與T2DM并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化[3]、心室重塑[4]等心血管疾病相關(guān)，推測TIMPs在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。目前關(guān)于TIMPs與CHF的關(guān)系研究涉及不多，本文以此為切入點展開分析，旨在為后續(xù)降低CHF死亡率提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性隊列研究，收集2018年1月至2020年1月在本院進(jìn)行治療的老年CHF病人394例作為研究對象，年齡62～78歲，平均(70.32±8.54)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合臨床CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；(3)全程配合治療及相關(guān)檢查，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺源性心臟病導(dǎo)致的右心衰竭，急性應(yīng)激反應(yīng)所致急性心功能損傷、合并急性心肌炎等；(2)CHF急性期后病情穩(wěn)定不足1周；(3)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；(4)合并惡性腫瘤。所有病人分為院內(nèi)死亡組40例、非院內(nèi)死亡組354例。本院倫理委員會審核批準(zhǔn)此次研究計劃。

1.2 入院早期TIMPs水平測定 入院后24 h留取所有研究對象的外周靜脈血標(biāo)本，采用ELISA測定TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平。

1.3 臨床資料收集 查閱病歷收集所有入組病人的臨床資料，包括基礎(chǔ)資料(性別、年齡、病程、合并慢性疾病、心功能分級)以及實驗室資料(均為入院當(dāng)日或者次日晨抽取空腹外周靜脈血所得檢測結(jié)果)：Hb、PLT、HbA1c、TC、LDL-C、TIMPs(TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)；心功能指標(biāo)為入院3 d內(nèi)測定的結(jié)果，包括LVEF、左室舒張末內(nèi)徑(LVDd),采用超聲心動圖儀測定。上述指標(biāo)中的生化指標(biāo)采用全自動生化儀測定，TIMPs、NT-proBNP采用ELISA測定。

2 結(jié)果

2.1 院內(nèi)死亡組、非院內(nèi)死亡組入院后早期TIMPs水平的比較 院內(nèi)死亡組入院后早期血清TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平均低于非院內(nèi)死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 院內(nèi)死亡組、非院內(nèi)死亡組入院后早期TIMPs水平的比較

2.2 入院后早期TIMPs水平對老年CHF病人院內(nèi)死亡的預(yù)測價值 ROC曲線顯示，入院后早期血清TIMP-1預(yù)測老年CHF病人院內(nèi)死亡的最佳截斷值為149.40 pg/mL，AUC為0.751(95%CI：0.657～0.846)，靈敏度、特異度分別為74.07%、62.50%；TIMP-2預(yù)測死亡的最佳截斷值為180.30 pg/mL，AUC為0.819(95%CI：0.734～0.905)，靈敏度、特異度分別為78.75%、75.00%； TIMP-4預(yù)測CHF病人院內(nèi)死亡的最佳截斷值為193.30 pg/mL，AUC為0.746(95%CI：0.649～0.843)，靈敏度、特異度分別為63.75%、70.00%。

2.3 老年CHF病人院內(nèi)死亡的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，2組病人的年齡、Hb、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4、NT-proBNP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 老年CHF病人院內(nèi)死亡的單因素分析

2.4 老年CHF病人院內(nèi)死亡的多因素分析 以老年CHF病人院內(nèi)生存情況作為因變量(0=院內(nèi)存活，1=院內(nèi)死亡)，單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)包括年齡、Hb、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4、NT-proBNP納入Logistics回歸模型，分析發(fā)現(xiàn)：年齡>70歲、Hb水平較低、TIMP-1<149.40 pg/mL、TIMP-2<180.30 pg/mL、TIMP-4<193.30 pg/mL、NT-proBNP水平較高是老年CHF病人院內(nèi)死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 老年CHF病人院內(nèi)死亡的多因素分析

3 討論

CHF是威脅居民健康的最主要疾病之一。國內(nèi)外研究均表明，MMPs可特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)并參與心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)是CHF發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，推測MMPs在CHF病情演進(jìn)過程中發(fā)揮重要作用[6-8]。中醫(yī)研究也發(fā)現(xiàn)，CHF病人存在MMP-9/TIMP-1表達(dá)失衡，采取針對性治療后，MMP-9表達(dá)降低、TIMP-1表達(dá)增加，病人病情好轉(zhuǎn)[9]。TIMPs是MMPs的特異性抑制劑，正常情況下可特異性結(jié)合MMPs并抑制其活性，鑒于MMPs在CHF發(fā)生過程中的重要作用以及MMPs/TIMPs的作用關(guān)系，推測TIMPs的表達(dá)改變也參與了CHF的發(fā)生及預(yù)后過程。

TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4均是TIMPs的重要亞型，本研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)死亡組TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4的水平較非院內(nèi)死亡組下降。MMPs的過表達(dá)可增加心肌細(xì)胞外的基質(zhì)沉積，TIMPs對MMPs具有制衡作用，因此CHF病人存在MMPs/TIMPs表達(dá)失衡，具體表現(xiàn)為TIMPs表達(dá)下降。進(jìn)一步ROC曲線結(jié)果顯示入院后早期TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4水平確實對老年CHF病人的院內(nèi)死亡結(jié)局具有一定預(yù)測價值。TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4表達(dá)減少，可使MMPs相對處于優(yōu)勢狀態(tài)，心肌重構(gòu)加劇[10-12]，故TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4水平越低，多預(yù)示著老年CHF病人病情嚴(yán)重或者預(yù)后不佳。

進(jìn)一步將包括入院后早期TIMPs水平在內(nèi)的臨床資料納入Logistic回歸模型，以期明確老年CHF病人院內(nèi)死亡的危險因素。本研究結(jié)果顯示，年齡>70歲、Hb水平較低、TIMP-1<149.40 pg/mL、TIMP-2<180.30 pg/mL、TIMP-4<193.30 pg/mL、NT-proBNP水平較高是老年CHF病人院內(nèi)死亡的獨立危險因素。上述結(jié)果明確了TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4表達(dá)下降在促使老年CHF病人死亡結(jié)局出現(xiàn)方面的直接作用，提示積極干預(yù)TIMPs表達(dá)水平在改善老年CHF病人治療結(jié)局方面的重要作用。高齡病人各臟器功能均退化，對CHF導(dǎo)致的其他重要臟器損傷及水潴留耐受力較青壯年人弱，故最終死亡率增加[13-14]；Hb水平與機體營養(yǎng)及免疫狀態(tài)密切相關(guān)，嚴(yán)重貧血病人各個臟器均處于缺氧狀態(tài)，加上CHF病人基礎(chǔ)泵血及舒張能力存在異常，可進(jìn)一步加劇心肌損傷[15-16]。NT-proBNP是心力衰竭輔助診斷及病情評估的重要指標(biāo)， NT-proBNP與心衰病人不良心臟事件的發(fā)生直接相關(guān)，文中結(jié)果與既往研究結(jié)論基本吻合。

綜上所述，TIMPs的表達(dá)下降與老年CHF病人院內(nèi)死亡有關(guān)，對死亡具有早期預(yù)測價值，可能成為CHF死亡風(fēng)險分級、個體化治療方案制定的參考指標(biāo)之一。