胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形產(chǎn)前診斷研究進展*

胡燕麗 綜述，呂富榮 審校

(1.重慶市婦幼保健院超聲科，重慶 401120；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科,重慶 400010)

胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)畸形是最常見的胎兒畸形之一，超聲作為CNS畸形首選的檢查方法對提高臨床診斷率具有重要意義，其在產(chǎn)前診斷CNS畸形的檢出率為0.28%～0.31%，診斷準確率為83.00%[1]。現(xiàn)將胎兒CNS畸形產(chǎn)前診斷研究進展綜述如下。

1 胎兒CNS超聲檢查軟指標

1.1側(cè)腦室輕度擴張 2018年美國母胎醫(yī)學會指南指出，因側(cè)腦室寬度13～15 mm者發(fā)生不良結(jié)局的風險或合并其他異常的可能性較10～12 mm者更高，為與患者溝通,建議將側(cè)腦室增寬分為輕度(10～12 mm)、中度(13～15 mm)、重度(>15 mm)。但這種分度方法不夠嚴謹，因當胎兒側(cè)腦室寬度為12～13 mm時并未定義是輕度還是中度，因此，有學者提出，將輕中度分為輕度(10～12 mm)、中度(>12～15 mm)相對更嚴謹[2]。目前，關(guān)于側(cè)腦室輕度擴張的發(fā)病機制及預(yù)后尚未完全闡明。孫玲玲等[3]對757例高危孕婦研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室輕度擴張可增加胎兒染色體異常的風險。有研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室寬度為大于12～15 mm時發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病的概率顯著高于10～12 mm，甚至在出生后發(fā)生語言、認知行為障礙的概率也更高[4-5]。但目前就側(cè)腦室輕度擴張是否為獨立危險因素仍有待于進一步研究。

1.2脈絡(luò)叢囊腫(CPC) CPC為脈絡(luò)叢內(nèi)產(chǎn)生的腦脊液堆積而形成的假性囊腫，發(fā)病率為1.00%～4.00%。目前，有研究表明，妊娠10周后超聲檢查基本上可檢出CPC,對早期CPC應(yīng)重視動態(tài)觀察其發(fā)展變化,同時在早期畸形篩查中,應(yīng)注意胎兒存在其他結(jié)構(gòu)異常的可能[6]。SHAH[7]發(fā)現(xiàn)，90%的CPC通常會在28周后消失，很少持續(xù)到產(chǎn)后仍存在。但仍有研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)CPC的胎兒染色體異常率為1.00%～2.00%,最主要的染色體異常為18-三體綜合征[8]。總之，胎兒CNS超聲檢查軟指標最初用于高風險產(chǎn)婦的篩查，用于準確評估是否需進行侵入性檢查，但關(guān)于哪一個超聲檢查軟指標對CNS畸形更有意義目前仍未有定論[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，超聲軟指標異常和胎兒染色體異常具有一定相關(guān)性[11-12]。但超聲軟指標異常作為預(yù)測胎兒染色體異常的適用條件尚不清楚。目前，就超聲檢查軟指標異常是否有CNS功能異常并影響其生活質(zhì)量的文獻報道也鮮見。

2 胎兒CNS畸形類型

2.1腦積水 目前，對產(chǎn)生腦積水的機制意見不一，有學者通過全外顯子測序在L1細胞黏附分子基因中找到一個全新的沉默基因突變位點c.453G>T，可能是腦積水產(chǎn)生的原因[13]。也有學者認為，CCDC88C基因突變可導(dǎo)致Wnt信號通路異常而引起腦積水,而腦積水患兒出生后運動、語言、智力方面均會發(fā)育遲緩[14]。有研究顯示，對孕周32周內(nèi)57例腦積水胎兒進行羊膜腔內(nèi)腦室分流手術(shù)后隨訪至出生后3歲時有26例患兒智力表現(xiàn)正常[15]。

2.2全前腦畸形(前腦無裂畸形) 目前，有研究表明，全前腦畸形的發(fā)生最可能與SHH、ZIC2、SIX3、TGIF基因突變有關(guān)，且患兒預(yù)后非常差，大部分患兒均合并有面部畸形，如無眼球、無鼻、扁平鼻、正中唇裂等[16]。但有學者認為，與全前腦畸形相關(guān)的TGIF基因突變是非常罕見的[17]。全前腦畸形的超聲檢查表現(xiàn)也是多樣的，盡管對無腦葉型和半腦葉型超聲檢查可在孕早期和孕中期發(fā)現(xiàn)，但要明確區(qū)分全前腦畸形的幾個亞型是比較困難的，有時候確診仍需在出生以后[18]。

2.3Dandy-Walker綜合征 Dandy-Walker綜合征通常不是單獨存在的，常伴其他畸形及神經(jīng)發(fā)育并發(fā)癥，甚至運動、認知、行為障礙，已有研究發(fā)現(xiàn)，其與3、9、13號染色體有關(guān)[19]。而近年來利用全外顯子測序?qū)ζ浒l(fā)病的基因片段的研究發(fā)現(xiàn)，Dandy-Walker畸形的發(fā)生與FOXC1、SHOX、STS、FKTN、FGF17、LAMC1、NID1基因突變均有關(guān)[19-20]。產(chǎn)前超聲檢查雖然能提示Dandy-Walker畸形，但大多數(shù)情況下均是1歲內(nèi)才被診斷。

2.4神經(jīng)管缺陷 神經(jīng)管缺陷是CNS嚴重出生缺陷之一,主要包括無腦畸形、腦膨出、脊柱裂、脊髓脊膜膨出等，最新全球的此病患兒出生率為0.18%[21]。目前，在對神經(jīng)管畸形的發(fā)生及其致病機制的相關(guān)基因研究中大部分研究僅停留在動物模型上，人體致病基因的研究仍需進一步研究。產(chǎn)前超聲檢查為早期發(fā)現(xiàn)和診斷神經(jīng)管缺陷提供了重要信息,為產(chǎn)前確診、開展宮內(nèi)治療提供了參考依據(jù)。有學者提出，在對神經(jīng)管缺陷高風險孕婦進行超聲檢查時不僅要對神經(jīng)系統(tǒng)進行全面掃查，還要警惕胎兒不良妊娠結(jié)局,準確評估胎兒生長參數(shù),注意胎盤、羊水等胎兒附屬物異常[22]。

2.5胼胝體發(fā)育不全 胼胝體是聯(lián)絡(luò)左、右大腦半球的纖維構(gòu)成的纖維束板,在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，評價胼胝體發(fā)育狀況一直是國內(nèi)外研究熱點。目前，對胼胝體發(fā)育不全患兒預(yù)后情況的觀點不一，復(fù)雜性胼胝體發(fā)育不全患兒預(yù)后非常差,主要取決于合并畸形的種類，甚至可能出現(xiàn)嚴重神經(jīng)、智力發(fā)育遲緩，以及癲癇、自閉等[23]。目前，產(chǎn)前超聲檢查診斷胼胝體結(jié)構(gòu)異常的孕婦多為中晚孕期，近年來，有學者開始致力于早孕期胼胝體異常相關(guān)指標的研究，從而將胼胝體發(fā)育不良的診斷提前到早孕期，如DE KEERSMAECKER等[24]提出，早孕期及中孕早期胼周動脈發(fā)育過程異常或胼周動脈長度異常可作為胼胝體缺失新的指標。也為未來診斷胼胝體發(fā)育異常的超聲研究指明了方向。

3 胎兒CNS畸形篩查的各種檢查方式新進展

3.1超聲檢查 產(chǎn)前超聲檢查是篩查胎兒CNS畸形、降低出生缺陷率不可或缺的重要手段，常規(guī)超聲診斷技術(shù)受胎位、孕期、羊水量等因素影響,檢查存在一定的局限性。隨著技術(shù)的不斷革新，三維、四維超聲的應(yīng)用研究也越來越受重視，不僅可直觀顯示胎兒畸形的外部結(jié)構(gòu)特征，還可獲取胎兒在宮內(nèi)的活動情況。有學者利用3D自由解剖超聲成像技術(shù)及三維智能超聲成像技術(shù)清晰地顯示了胼胝體結(jié)構(gòu)，甚至能接近磁共振成像(MRI)診斷胼胝體發(fā)育異常的水平,具有較高的臨床應(yīng)用價值[25-26]。郭爽萍等[27]對自動容積導(dǎo)航技術(shù)在三維容積中自動識別胎兒顱腦切面并獲取顱腦測量數(shù)據(jù)與二維超聲測量進行了比較，結(jié)果顯示，自動容積導(dǎo)航技術(shù)可更快、更準確地識別顱腦診斷切面并獲取數(shù)值，且重復(fù)性和穩(wěn)定性均較好。HATA[28]研究表明，4D超聲可發(fā)現(xiàn)胎兒神經(jīng)發(fā)育是否正常，甚至可準確反應(yīng)胎兒神經(jīng)發(fā)育過程，尤其是大腦功能。但仍需大樣本證實其可重復(fù)性及穩(wěn)定性，從而更好地應(yīng)用于臨床。唐亞娟等[29]通過模擬新生兔宮內(nèi)缺氧模型，運用實時剪切波彈性成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，新生兔不同程度腦損傷后丘腦楊氏模量值的變化情況與其病理改變情況具有很好的相關(guān)性，對超聲在胎兒CNS的應(yīng)用研究具有指導(dǎo)意義。

3.2磁共振檢查 胎兒MRI具有多體位、多參數(shù)、大視野、軟組織分辨率更高等特點,彌補了超聲檢查因胎兒體位、腹壁脂肪厚度等因素影響下胎兒結(jié)構(gòu)顯示不滿意的不足，再聯(lián)合超聲檢查可明顯提高診斷胎兒CNS畸形的準確性[30-31]。但臨床應(yīng)用的僅是常規(guī)的MRI序列(如T1加權(quán)像、T2加權(quán)像等)，只是對腦組織的解剖結(jié)構(gòu)進行了分析，對胎兒CNS功能的研究甚少，因此，近年來，功能MRI成為胎兒MRI的研究熱點。有研究通過測量胎兒腦組織表觀擴散系數(shù)值發(fā)現(xiàn)，表觀擴散系數(shù)值可提示宮內(nèi)生長受限的發(fā)生，并率先成功地獲得了母體內(nèi)正常胎兒顱腦的擴散張量成像圖像，并描述了18周后胎兒腦白質(zhì)發(fā)育情況[32]。然而，這些研究仍需大樣本進一步分析研究。依靠血氧合水平MRI用于反映大腦功能性成熟具有較大潛力，但相關(guān)研究甚少，因此，胎兒MRI也為診斷CNS畸形提供了新思路、新方法，也為下一步研究指明了方向。

3.3染色體檢查 目前，篩查21-三體綜合征最常用的方式是通過超聲測量頸后透明層厚度、血清學指標、孕婦年齡綜合判斷胎兒風險值，從而評估是否繼續(xù)妊娠。有研究表明，三者綜合判斷的靈敏度達90.00%，特異度達95.00%[33]。近年來，隨著技術(shù)的不斷革新，母血胎兒無創(chuàng)基因檢測逐漸在臨床得到廣泛應(yīng)用，且對18-三體或21-三體綜合征的可信度和準確度也較高，同時也減少了有創(chuàng)羊水穿刺操作[34]。而無創(chuàng)基因檢測仍存在假陽性或假陰性結(jié)果，因此，近年來，染色體微陣列分析及全外顯子組測序成為研究熱點，其可為臨床提供更多的遺傳學信息，更好地為產(chǎn)婦做好產(chǎn)前咨詢。但這些均需建立全國性數(shù)據(jù)庫以更好地服務(wù)于產(chǎn)前診斷，且這2種方法均涉及多學科合作才能更好地完成檢測。

3.4其他檢查 目前，對產(chǎn)前胎兒神經(jīng)發(fā)育風險因素的評估仍是研究熱點，近年來，隨著4D超聲的臨床應(yīng)用，除更好地評估、判斷整個孕期的自發(fā)運動情況外，還可結(jié)合KANET測試，可提示胎兒精神、行為、運動狀態(tài)，從而為產(chǎn)前判斷胎兒CNS異常提供了新思路[35]。

綜上所述，產(chǎn)前胎兒CNS畸形的篩查方式多種多樣，產(chǎn)前超聲檢查具有安全性好、經(jīng)濟可靠等特點，特別是各種超聲新技術(shù)的出現(xiàn)為產(chǎn)前診斷提供了更多的診斷信息。MRI具有可直接顯示胎兒腦發(fā)育、診斷各種發(fā)育異常等優(yōu)勢，為超聲檢查提供了更多、更全面的診斷信息。而未來反映胎兒功能的影像學研究及基因測序仍是研究熱點，從而使產(chǎn)前診斷更加精準，更好地進行產(chǎn)前咨詢。