纖支鏡肺泡灌洗治療多重耐藥菌肺部感染的研究進(jìn)展

王玉嬌 綜述，劉 瓊 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，重慶 400010)

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者具有病情危重、免疫力低下等特點(diǎn)，且多數(shù)患者常無法實(shí)現(xiàn)自主咳痰，所以，并發(fā)肺部感染的可能性較大。此外ICU侵入性操作相對(duì)較多，易引起肺部感染加重；對(duì)肺部感染患者其治療主要為應(yīng)用抗生素，但近年來由于抗菌藥物的廣泛、大量及不合理應(yīng)用導(dǎo)致ICU肺部感染多重耐藥菌(MDR)檢出率增高，極大影響了患者的治療及預(yù)后[1]。

對(duì)常用敏感的3種以上(包括3種)的抗生素均耐藥的細(xì)菌稱為MDR。泛耐藥、全耐藥也在MDR的范疇內(nèi)。MDR定植是龐大的細(xì)菌庫，可能導(dǎo)致潛在的醫(yī)院感染的暴發(fā)，MDR感染的發(fā)生和流行已成為一個(gè)社會(huì)問題[2]；MDR感染時(shí)一方面會(huì)使患者原有的病情加重；另一方面臨床治療的困擾和挑戰(zhàn)隨之而來,故有效降低了MDR的產(chǎn)生,并且阻斷MDR的傳播是醫(yī)護(hù)人員的工作,同時(shí)也是國家的任務(wù)之一[3]。因纖維支氣管鏡(纖支鏡)的廣泛使用，使其對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的診治作用越加顯著[4]。ICU采用纖支鏡輔助治療MDR所致肺部感染的方法相對(duì)于傳統(tǒng)治療方法而言具有特有的優(yōu)勢(shì)且療效更好，現(xiàn)將纖支鏡肺泡灌洗治療MDR肺部感染的現(xiàn)狀綜述如下。

1 MDR耐藥性及其所致肺部感染的發(fā)病現(xiàn)狀

近年來,MDR檢出率呈飛速上升趨勢(shì),革蘭陰性(G-)桿菌是其代表，同時(shí)臨床抗感染治療也迎來了巨大挑戰(zhàn)。為了解耐藥菌的演變，從而更好地阻斷耐藥菌流行、播散，細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)是最重要的基礎(chǔ)工作之一[5]。中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)表明，革蘭陽性菌占29.2%,G-桿菌占70.8%[5]。當(dāng)然不同地區(qū)和醫(yī)院因使用抗生素的種類、劑量不同，從而使臨床分離菌株的分布及耐藥性差異很大。中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，臨床分離菌對(duì)常用抗生素的耐藥率仍呈上升趨勢(shì)，其中G-桿菌耐藥情況較為嚴(yán)重,銅綠假單胞菌(PA)耐藥率接近30.0%,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率接近70.0%，肺炎克雷伯菌耐藥率在15.0%以上[5]。

全國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，G-桿菌：(1)腸桿菌科細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素耐藥率均小于2.3%,多數(shù)菌屬耐藥率低于10.0%(除克雷伯菌屬外)，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高,文獻(xiàn)[6]與全國監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相同，另外胡志軍等[7]尚未監(jiān)測(cè)到對(duì)替加環(huán)素耐藥的碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌。但已有文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)替加環(huán)素耐藥株[8],提出警示，一旦出現(xiàn)對(duì)替加環(huán)素及多粘菌素均耐藥的泛耐藥肺炎克雷伯菌，將會(huì)危及人類健康。碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌主要分離自ICU、神外科、呼吸內(nèi)科、老年科等,可能與患者自身低免疫狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病和進(jìn)行侵入性操作有關(guān)[9-10]，肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南耐藥率從2005年的2.9%上升到了2017年的24.0%，對(duì)亞胺培南耐藥率從2005年的2.9%上升到了2017年的24.0%，耐藥率的升高接近了8倍之多，且肺炎克雷伯菌每年分離率也呈升高態(tài)勢(shì)，較2016年增加了0.87%。(2)不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)桿菌占90.0%以上)對(duì)美羅培南、亞胺培南耐藥率分別為69.3%、66.7%，且檢出率略有增加。廖一群等[11]分析的某醫(yī)院2015-2017臨床分離的鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)臨床常用抗生素呈高度耐藥性,大都保持在50.0%以上，尤其對(duì)亞胺培南耐藥率3年來維持在75.0%～81.0%,但對(duì)替加環(huán)素敏感性在50.0%以上，PA對(duì)常用的抗生素較敏感,大都在40.0%以下，但對(duì)亞胺培南耐藥率呈逐漸上升趨勢(shì),從 2015 年的 22.3%上升到了2017年的39.8%，與2016年耐藥性數(shù)據(jù)比較,PA對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率(分別為23.6%、20.9%)繼續(xù)呈下降趨勢(shì)，檢出率持平。

我國2017年細(xì)菌監(jiān)測(cè)分離出的革蘭陽性菌主要是從無菌體液中分離出的，最多見者為金黃色葡萄球菌,其次為腸球菌屬，再者是凝固酶陰性葡萄球菌(僅包括腦脊液、血液、腦脊液等無菌體液分離菌)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)中對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑敏感的菌株占91.6%；耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌中86.2%的菌株對(duì)利福平敏感，未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的菌株。腸球菌屬中糞腸球菌與屎腸球菌中均有少數(shù)的耐萬古霉素菌株，二者相比較而言糞腸球菌對(duì)大多數(shù)測(cè)試的抗菌藥物(不包含氯霉素)耐藥率均明顯比屎腸球菌低；肺炎鏈球菌屬的非腦膜炎株兒童株無論是青霉素耐藥株還是敏感株比例均較2016年下降，但中介株較2016年有所上升[6]。汪加朋等[12]和劉金花[13]研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌對(duì)替加環(huán)素、萬古霉素、利奈唑胺敏感性均較高，金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林完全耐藥。劉金花[13]分析了某醫(yī)院老年肺部感染患者痰液培養(yǎng)結(jié)果顯示，MRSA對(duì)四環(huán)素、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、慶大霉素、紅霉素耐藥率分別為75.0%、80.0%、80.0%、85.0%、90.0%。而甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌對(duì)上述抗生素的耐藥率依次為17.8%、12.1%、8.9%、33.3%、35.6%，MRSA對(duì)上述所列抗生素耐藥率均高于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌。

總之，臨床分離菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥率日益增長(zhǎng)，尤其是多重耐藥的G-桿菌[7]，為使耐藥監(jiān)測(cè)工作價(jià)值得到最大發(fā)揮，需加大對(duì)臨床使用抗菌藥物的管理力度，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)院感染的防控，同時(shí)在細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作進(jìn)行之際注重實(shí)驗(yàn)室與臨床工作的溝通。

2 MDR所致肺部感染的治療現(xiàn)狀

近年來,臨床抗感染治療迎來了極大挑戰(zhàn)，原因之一是以G-桿菌為代表的MDR檢出率呈快速上升態(tài)勢(shì)[5]。MDR所致肺部感染的治療方案主要有單用抗生素治療、中藥治療、抗生素聯(lián)合纖支鏡肺泡灌洗等。

2.1抗生素治療 基于某地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查情況及細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥性的了解，提高治愈率的可行性方法是定期更新合適的抗生素[14]。

2.1.1鮑曼不動(dòng)桿菌所致肺部感染 鮑曼不動(dòng)桿菌占不動(dòng)桿菌屬的絕大多數(shù)，此菌對(duì)米諾環(huán)素耐藥率為44.4%，對(duì)舒普深耐藥率為43.5%，對(duì)替加環(huán)素及多粘菌素B耐藥率均在10.0%以下，對(duì)其他測(cè)試藥物耐藥率多大于40.0%[5]。汪加朋等[12]對(duì)ICU肺部感染患者痰液進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)及耐藥性分析，結(jié)果顯示，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)阿米卡星較敏感。依據(jù)專家共識(shí)，對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用舒普深、碳青霉烯類抗生素或氨芐西林/舒巴坦,也可聯(lián)合使用氨基糖苷類藥物或氟喹諾酮類抗菌藥物[15]。

2.1.2PA所致肺部感染 PA感染患者主要的治療方法為使用抗菌藥物，其殺菌效果較好，可很好地控制患者病情[16]。吳黎黎等[17]研究表明，PA對(duì)美羅培南、阿米卡星、亞胺培南等尚較敏感，耐藥率最高的是慶大霉素。HARADA等[18]將美羅培南用于治療PA感染患者取得了良好的臨床療效。頭孢他啶也是臨床常用治療PA感染的抗菌藥物之一,抗菌效果較好[19]。然而近年來,伴隨著抗生素的不合理、廣泛使用,使PA多重耐藥性呈逐漸升高趨勢(shì),導(dǎo)致使用單一抗菌藥物治療PA感染患者療效欠佳,同時(shí)給臨床抗感染治療帶來很大困難。李娟娟等[20]研究表明，在ICU經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類藥物是產(chǎn)生MDR-PA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。曾菁等[21]研究表明，阿米卡星和頭孢他啶聯(lián)合用藥對(duì)PA感染患者進(jìn)行臨床干預(yù)可顯著提高療效，且較安全。吳惠等[22]將美羅培南聯(lián)合頭孢他啶用于治療MDR-PA感染患者，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合應(yīng)用后抗菌作用呈協(xié)同、相加作用，取得了較好的臨床療效。

2.1.3肺炎克雷伯菌所致肺部感染 對(duì)多重耐藥肺炎克雷伯菌感染患者給予合理抗生素方案是醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)[23]。目前，有2種方法較常用，一種是大劑量使用一線抗菌藥,如美羅培南、氟喹諾酮類和氨基糖苷類等，但有導(dǎo)致藥物中毒的可能；另外一種是使用二線抗菌藥，依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果使用敏感抗菌藥物，如慶大霉素、多粘菌素和替加環(huán)素[24]，但多粘菌素和慶大霉素的腎毒性及神經(jīng)毒性限制了其單獨(dú)使用。雖然替加環(huán)素對(duì)大多腸桿菌科細(xì)菌均具有抗菌活性，但有學(xué)者指出，單獨(dú)使用效果欠佳，且單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性[25]。

2.1.4大腸埃希菌所致肺部感染 大腸埃希菌所致肺炎多為醫(yī)院內(nèi)肺炎，是ICU呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的主要病原菌[26]。隨著大腸埃希菌耐藥性不斷增加，WHO認(rèn)為，大腸埃希菌是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的主要威脅[27]。多項(xiàng)研究表明，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌對(duì)舒普深、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦耐藥率均較低(<20.0%),對(duì)頭孢噻肟、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、哌拉西林、頭孢曲松、環(huán)丙沙星耐藥率均較高(>80.0%)[12-13,28]。王亞華等[28]研究還表明，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)亞胺培南、美羅培南、厄他培南耐藥率僅為0.23%～1.13%，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物。

2.1.5多重耐藥金黃色葡萄球菌所致肺部感染 RUBINSTEIN等[29]發(fā)現(xiàn),利奈唑胺治療MRSA肺炎的效果較萬古霉素顯著。祁國杰[30]發(fā)現(xiàn)，治療MRSA肺炎去甲萬古霉素的療效和安全性與利奈唑胺相似。KIRUI等[31]研究表明，靶向激光治療可增強(qiáng)抗生素對(duì)MRSA生物被膜的破壞作用，從而增強(qiáng)抗生素的殺菌功效。

2.2中藥治療 中藥治療獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)為天然、價(jià)格低、毒性低，甚至無毒、靶位多、無殘留且安全等[32]。其通過對(duì)各種MDR耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制為作用靶點(diǎn)，且可提高患者自身機(jī)體免疫力[33]，從而對(duì)MDR發(fā)揮作用。

2.2.1單藥治療 潘杰等[34]發(fā)現(xiàn)，黃連對(duì)MRSA抑菌效果顯著，而黃岑不僅對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌抑菌效果最為明顯，且對(duì)耐紅霉素的溶血性鏈球菌抑菌作用也最為顯著。劉芬等[35]將地榆、秦皮、石榴皮等36種中藥進(jìn)行抑菌作用篩選，體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果顯示，篩選出23種中藥材對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸桿菌具有抑制效果，其中抑菌效果最為明顯的是五倍子。而劉瑜新等[36]還發(fā)現(xiàn)，通過乙醇提取有效成分比通過水提取的有效成分對(duì)多重耐藥金黃色葡萄球菌抑菌功效強(qiáng)。單味或是復(fù)方中藥對(duì)病原菌均有很好的抑制和殺滅功效[37]。徐航等[38]進(jìn)行的體外研究表明，草果揮發(fā)油不僅具有很強(qiáng)的抗MRSA功效，且能逆轉(zhuǎn)MRSA對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥性，為研究新型的抗MRSA中藥新藥提供了可能。

2.2.2復(fù)方制劑治療 復(fù)方制劑由多味中藥配伍而成。因復(fù)方制劑中每味藥材均發(fā)揮了各自功效，故其療效達(dá)到了最大化，因而是抗MDR的一個(gè)有效武器。劉秀瑋等[39]用哌拉西林作為對(duì)照組，對(duì)中藥痳魚石黃湯進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)，對(duì)比其與替考拉寧的抑菌作用，結(jié)果顯示，痳魚石黃湯對(duì)MRSA的抑菌效果與替考拉寧相同，且其用于治療無論是否耐藥的金黃色葡萄球菌感染療效均較佳。宋志香[40]研究表明，金銀花組方——痰清熱注射液與萬古霉素、利奈唑胺具有協(xié)同抗菌作用，對(duì)MRSA肺部感染患者聯(lián)合用藥縮短了抗生素使用時(shí)間，減少了藥物不良反應(yīng)。

2.2.3中西藥聯(lián)用 中藥雖然抑菌效果不及抗生素，但中藥治療不易產(chǎn)生耐藥菌，因此，中西藥聯(lián)用可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，研究人員的研究方向是二者聯(lián)用達(dá)到更有效的抑菌、殺菌作用。房華等[41]采用煎煮法獲得五倍子、小檗堿等5種中藥提取液，采用稀釋法進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)，結(jié)果顯示，5種中藥提取物均對(duì)MDR-PA具有抑菌功效，抑菌效力最強(qiáng)的是五倍子，中藥和西藥聯(lián)合使用的研究結(jié)果顯示，小檗堿和亞胺培南聯(lián)用臨床療效最佳，二者聯(lián)用后不但各自藥物濃度降低，且各自對(duì)MDR-PA抗菌作用的敏感性表現(xiàn)為增加。OLIVA等[42]通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，松香精油無論是單用還是與抗生素聯(lián)用均是一種潛在的有效抗MDR藥物。

2.3纖支鏡肺泡灌洗 MDR所致肺炎主要見于抵抗力低下、反復(fù)使用廣譜抗生素、老齡及行氣管插管或經(jīng)氣管切開等侵入性操作者。而纖支鏡肺泡灌洗是一種相對(duì)無創(chuàng)治療肺部疾病的方法，這種方法可避免損傷支氣管黏膜，通過生理鹽水稀釋深部痰液，清除肺部病原菌，且可送檢支氣管深部痰標(biāo)本，增加病原菌檢出率，從而指導(dǎo)臨床抗生素的使用。劉玲等[43]利用纖支鏡肺泡灌洗聯(lián)合局部注入敏感抗生素治療MDR引起的重癥肺炎，結(jié)果顯示，患者體溫及血常規(guī)恢復(fù)正常時(shí)間、使用抗生素時(shí)間、住院時(shí)間均明顯縮短。吳漾[44]研究表明，在常規(guī)使用抗生素的基礎(chǔ)上使用纖支鏡肺泡灌洗對(duì)MDR導(dǎo)致肺部感染患者肺功能、血氧分壓、氧合指數(shù)等各項(xiàng)臨床指標(biāo)均具有很好的改善作用。

3 纖支鏡在臨床中的應(yīng)用

纖支鏡集診斷與治療于一身，備受內(nèi)科醫(yī)師的青睞，其操作簡(jiǎn)單，臨床醫(yī)師較易掌握，且具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)由于纖支鏡是在直視下進(jìn)行操作，故可將對(duì)氣道黏膜的損傷減到最小；(2)可送檢氣管深部痰液標(biāo)本，提高病原菌檢查結(jié)果的可靠性，為臨床抗生素的使用提供了指導(dǎo)依據(jù)；(3)可經(jīng)纖支鏡多次注入生理鹽水，從而徹底清除氣道內(nèi)痰栓、痰液等，進(jìn)而改善患者通氣情況，糾正低氧血癥，同時(shí)也可對(duì)影像學(xué)檢查提示病變的部位進(jìn)行重點(diǎn)灌洗，從而減少肺部細(xì)菌數(shù)量；(4)纖支鏡可對(duì)全肺葉進(jìn)行灌洗。

4 小結(jié)和展望

隨著抗生素的廣泛及不合理使用耐藥菌株逐漸上升，MDR導(dǎo)致的肺部感染的治療難度也上升，除針對(duì)耐藥菌株研發(fā)新的抗生素、中藥治療MDR感染外，纖支鏡肺泡灌洗可作為一種可行的方法用于MDR所致肺部感染的治療。已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，使用纖支鏡肺泡灌洗聯(lián)合抗生素治療MDR所致肺部感染，因纖支鏡能深入患者支氣管對(duì)深部痰液進(jìn)行沖洗，必要時(shí)可采用藥物注射治療，不僅能改善患者肺功能，使抗菌藥物療程縮短，還可減少住院費(fèi)用，是一種值得推廣應(yīng)用的臨床治療手段[43-44]。無論是從減輕國家對(duì)MDR所致的肺部感染方面的治療壓力和負(fù)擔(dān)的角度，還是從患者本身的病情出發(fā)，纖支鏡肺泡灌洗均發(fā)揮著重要作用，在未來的醫(yī)療領(lǐng)域纖支鏡的應(yīng)用有望進(jìn)一步加大。