甲狀腺髓樣癌的超聲診斷及研究進展

章祎淳，王 燕

1. 上海交通大學附屬第六人民醫院超聲醫學科，上海 200233；

2. 上海超聲醫學研究所，上海 200233

甲狀腺癌是常見的內分泌系統腫瘤之一［1］，超聲是初步評估甲狀腺結節良惡性并決定是否進行細針抽吸活組織檢查（fine needle aspiration biopsy，FNAB）的最常用手段。甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of the thyroid，MTC）占所有甲狀腺癌的1%～5%［2］，是一種來源于濾泡旁細胞（C細胞）的腫瘤，約75%為散發型MTC（sporadic MTC，SMTC），25%為遺傳型MTC（hereditary MTC，HMTC），屬彌散的神經內分泌細胞類腫瘤，腫瘤細胞胞漿內有神經分泌顆粒是其病理學特征之一。因MTC能產生包括降鈣素、5-羥色胺、前列腺素、組胺等胺類和肽類激素，故臨床上可有類癌綜合征或其他內分泌失調表現。MTC在生物學行為及預后方面存在顯著差異，臨床相對少見，但占甲狀腺癌相關死亡率的8%～13%，其10年生存率為69%～89%［3］，并且有研究［4］顯示其發病率有上升的趨勢，在診斷時，多數患者已有淋巴結轉移，具有惡性程度高、對放化療不敏感的特點，因此早期確診MTC具有重要的臨床意義。超聲診斷MTC靈敏度約75%，特異度的93%，CT診斷MTC靈敏度約61.6%，特異度約82.8%［5］，而MRI在MTC中應用并不廣泛，僅應用于MTC晚期轉移患者。超聲仍是術前診斷甲狀腺癌的主要影像學方法，但MTC的超聲特征不同于一般甲狀腺惡性結節，缺乏典型的聲像圖特征，本文就超聲對MTC的診斷及其研究進展進行綜述。

1 MTC的超聲征象

1.1 回聲水平

美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）確定甲狀腺癌的惡性征象包括低回聲、微小鈣化、形態不規則等，其中根據低回聲診斷甲狀腺癌的靈敏度較高。研究［6-9］報道，75%～97%的MTC癌灶表現為低回聲，與甲狀腺乳頭狀癌類似；21%～52%的病灶中表現為極低回聲，較甲狀腺乳頭狀癌少見。

1.2 內部結構

甲狀腺結節的內部結構組成成分可為實性、囊性及囊實混合性。研究［6，10］報道MTC結節以實性成分為主。但Li等［9］研究發現，與微小乳頭狀癌相比，微小MTC結節更易發生部分囊性變（13.4% vs 1.47%，P=0.004）。

1.3 鈣化類型

鈣化主要分為粗大鈣化與細小鈣化。研究［9-10］發現22%～39%的MTC結節有粗大鈣化，而MTC出現的微小鈣化較甲狀腺乳頭癌少見，這是由于MTC結節的粗大鈣化主要為基質內常伴有淀粉樣物質沉積所致，包括C細胞分泌的降鈣素和多肽類物質。

1.4 結節聲暈

結節聲暈為結節周邊的低回聲帶。暈環一般與結節周邊環繞的血管、結節周圍組織受壓以及包膜的血管有關，往往提示該結節為良性。84%～95%的MTC病灶缺乏聲暈，且其聲暈往往不規則、厚薄不一［5，9］。

1.5 結節縱橫比

縱橫比是否＞1是預測甲狀腺結節良惡性的要點，良性結節往往縱橫比＜1［11］。研究［6，9］發現，17%～20%的MTC中表現為縱橫比＞1，與乳頭狀癌表現不同。另外Zhou等［10］發現，結節大小與甲狀腺MTC的縱橫比有關，＞10 mm的MTC多縱橫比＜1，小結節則多縱橫比＞1，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.6 結節邊界及邊緣

甲狀腺結節的邊界特征分為清晰和模糊；邊緣分為規則和不規則。研究［6，9］發現，54%～64%的MTC邊緣規則，與良性結節的表現類似，57%的MTC邊界清晰，這可能是因為MTC一般界限清楚但無完整包膜。Zhou等［10］也發現其邊界與結節大小有關，＞10 mm的MTC往往邊界清楚，而≤10 mm的MTC與乳頭狀癌同樣邊界模糊。

1.7 結節血供

甲狀腺良性結節內部往往更容易出現血流，而乏血供更易出現在乳頭狀癌中，這是因為乳頭狀癌結節內部纖維間質成分較多，導致結節內部血流成分較少甚至無血流信號［12］。近來Lai等［13］對127例MTC研究發現，其中72.4%的MTC中出現豐富血流信號，1.6%為乏血供，這符合MTC多呈富血供的病理學特點。

另外，Kim等［14］研究了MTC的超聲良惡性表現與其生物學行為的關系，研究者將出現了極低回聲、縱橫比＜1、有鈣化、邊界模糊這4個征象中任一表現的結節定義為超聲表現惡性結節MTC（malignant MTC，M-MTC），反之定義為超聲表現良性結節MTC（benign MTC，B-MTC），研究發現M-MTC側區淋巴結轉移、腺外浸潤的患病率顯著高于B-MTC（P＜0.05），結節直徑＞1 cm的M-MTC較＞1 cm的B-MTC更容易出現復發、腺外浸潤，且更多為多灶性。

綜上所述，MTC的超聲表現多為低回聲及極低回聲、以實性為主、缺乏聲暈，這些特點與甲狀腺乳頭狀癌的典型惡性表現類似，而MTC結節往往縱橫比＜1、邊緣規則、邊界清晰，與良性結節超聲征象相似；另外，MTC的鈣化多為粗大鈣化，不同于乳頭狀癌的沙礫樣鈣化。因此，MTC的灰階超聲表現既具有惡性甲狀腺結節的特點，又與典型乳頭狀癌不完全一致。在血流信號方面，MTC往往表現為豐富的血流信號，與其富血供的病理學特點一致。

2 HMTC與SMTC的超聲圖像特征

MTC約75%為散發型，25%為遺傳型，HMTC是常染色體顯性遺傳性疾病，幾乎所有的HMTC都具有原癌基因RET突變［15］，通常為多發性內分泌腫瘤2型（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2）綜合征的一部分，MEN2分為MEN2A與MEN2B兩型，其中，MEN2A約占95%，MEN2B約占5%，經典型MEN2A還與腎上腺嗜鉻細胞瘤及原發性甲狀旁腺功能亢進有關。

丁炎等［16］研究了37例SMTC與11例HMTC，發現兩者的超聲特征有所區別：由于RET基因突變導致HMTC常累及雙側，且病灶長徑更大；HMTC病灶內更容易出現鈣化，且鈣化多為后方伴聲影的粗大鈣化；HMTC常可在甲狀腺背側面探及增生的甲狀旁腺，可能與MEN2綜合征的原發性甲狀旁腺功能亢進癥有關；少數SMTC（3/37）患者發生囊性變，而HTMC則沒有出現。

3 MTC的超聲征象與降鈣素的關系

MTC癌細胞和C細胞均可合成和分泌降鈣素，降鈣素作為甲狀腺MTC腫瘤標志物特異度較高，但慢性腎衰竭和其他疾病，如原發性甲狀旁腺功能亢進癥、自身免疫性甲狀腺炎、前列腺癌、肥大細胞增多癥以及各種腸內和肺神經內分泌腫瘤患者的血清降鈣素水平也可能升高。但不同于MTC，各種非甲狀腺惡性腫瘤患者的血清降鈣素水平在鈣或五肽胃泌素刺激下并不增加；而且與MTC相比，其單位質量的腫瘤組織產生的降鈣素通常更少。

術前血清降鈣素水平升高有助于早期診斷并預測 MTC的預后，而術后血清降鈣素水平升高則表明存在持續性或復發性腫瘤。但是目前臨床上對于血清降鈣素臨界值與MTC發病的關系尚無定論。目前ATA修訂的MTC指南［2］沒有明確指定基礎或刺激血清降鈣素水平的參考范圍，而是建議個別實驗室可以在有大樣本研究的基礎上制定相應標準來確定血清降鈣素水平的參考范圍。

研究［17］發現，術前血清降鈣素水平與淋巴結轉移、遠處轉移及預后有關，降鈣素水平升高的患者中，更容易出現淋巴結轉移（P＜0.001）以及遠處轉移（P＜0.033）。術前降鈣素水平＞1 000 ng/L的患者比術前降鈣素水平為10～500 ng/L的患者更難達成生化治愈［18］。

此外，還可以通過測量多個時間點的血清降鈣素來確定MTC的生長速度，研究［19］發現，患者降鈣素翻倍時間少于2年與疾病死亡率升高相關，可預測疾病進展。此外Miyauchi等［20］發現血清降鈣素翻倍時間的縮短與腫瘤復發有關。

Cho等［21］發現，術前降鈣素水平升高與結節大小及形態有關，術前降鈣素＞100 ng/L的MTC結節比術前降鈣素＜100 ng/L的結節更大，且形態相對不規則，這可能是由于MTC病灶越大，其中分泌降鈣素的濾泡旁C細胞越多。此外還發現術后降鈣素沒有降至正常水平的MTC結節往往結節較大、邊緣模糊、邊界不規則，且更容易出現鈣化。因此，MTC的超聲征象在一定程度上與術前降鈣素水平及術后降鈣素下降速度相關，當超聲表現為典型的惡性表現時，術后降鈣素水平下降更慢，術前評估MTC的超聲表現有助于判斷疾病的臨床預后。

4 進 展

4.1 彈性成像

近年來，超聲彈性成像逐漸應用于臨床，其基本原理是根據結節硬度的不同來判斷其良惡性。

Andrioli等［22］應用彈性成像評估MTC結節，彈性圖中以彩色編碼代表不同組織的彈性大小，藍色代表硬組織，紅色代表軟組織，綠色代表中等硬度。結節根據彈性評分法（elasticity score，ES）分為4類：ES1，病灶均勻呈紅色或綠色；ES2，超過一半的結節呈綠色；ES3，超過一半的結節呈藍色；ES4，結節均勻呈藍色。結果發現ES1、ES2、ES3、ES4的結節分別約5.6%、50.0%、22.2%、22.2%，多數MTC（55.6%）的彈性表現與良性結節類似，而硬度較硬的MTC則同時具有一些典型的惡性結節的超聲征象，例如低回聲、邊緣模糊、邊界不規則等。關于超聲彈性成像對MTC的診斷價值仍需進一步研究。

4.2 細針穿刺洗脫液降鈣素檢測（FNA-CT）

超聲在甲狀腺結節診斷中另一個重要作用是可以引導FNAB，甲狀腺結節的細針穿刺（FNA）在MTC這種組織學類型中單純細胞學檢查的檢出率約為56%～80%［23］。而FNA-CT比細針穿刺組織學診斷靈敏度更高（85%～90%），FNA-CT可避免單純細針穿刺組織學診斷造成的假陰性，避免漏診［24］，有學者［25］認為，FNACT高于血清CT水平（至少兩倍）應被認為是MTC的高危因素，FNA-CT與FNA聯合使用可提高甲狀腺MTC的診斷效能。FNA-CT的臨界值尚無定論，在SMTC與HMTC中，FNA-CT并沒有明顯差異，有學者［25］提出最可靠的FNA-CT臨界值應該是血清CT臨界值加上血清CT與FNA-CT實驗室間變異系數的最高值。

4.3 超聲造影

超聲造影是通過靜脈注射的造影劑微泡，增強圖像對比，加強組織的微血管血流灌注，研究［26］發現，甲狀腺良性結節的特征包括環形增強、均勻灌注，惡性的甲狀腺結節多呈不均勻灌注、低灌注，Zhang等［27］報道了1例呈不均質回聲的MTC腫塊（5.0 cm× 3.9 cm × 4.5 cm），常規超聲顯示形態規則、邊界清楚、血流信號豐富，造影顯示其內部呈不均勻強化、周圍有規則環形灌注，這可能與腫瘤周圍正常甲狀腺組織受壓形成的假包膜有關。但目前對于MTC的超聲造影研究尚待大樣本量研究的證實。

綜上所述，超聲在MTC的診斷中發揮著日益重要的作用。MTC聲像圖特征常常不典型，既有惡性的特征，如低回聲或極低回聲，又有良性結節的特征，如形態規則、邊界清楚。臨床中遇到低回聲或極低回聲、邊界清晰、縱橫比＜1、沒有鈣化或鈣化為粗大鈣化的不典型結節且血流信號異常豐富者，應警惕MTC，結合降鈣素指標以及利用超聲引導下細針穿刺技術，有助于提高超聲對MTC的早期診斷水平。