氨基酸與糖尿病及認知障礙的相關性研究*

張 秀，鄭雨加

哈爾濱商業大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076

糖尿?。―M）是一種內分泌失調造成的代謝紊亂疾病，其特征是胰島素信號減弱和細胞對胰島素的反應性降低。由于全身性胰島素抵抗伴隨著中樞胰島素抵抗，因此糖尿病的并發癥不僅涉及周圍組織，而且還涉及中樞神經系統（CNS）。糖尿病與認知功能障礙有關，加速認知衰退，并增加患癡呆癥和阿爾茲海默癥的風險，胰島素信號傳導通過調節神經遞質通道活性（包括興奮性和抑制性受體，例如γ-氨基丁酸，y-氨基丁酸和谷氨酸受體）在突觸可塑性中起重要作用。因此，腦胰島素信號傳導缺陷可能導致神經元功能障礙和認知能力受損。糖尿病神經病變可引起認知功能障礙，主要表現為記憶減退、注意力及執行能力降低、學習能力下降、運動協調能力下降等一系列癥狀。且患有糖尿病的患者比沒有糖尿病的患者表現出較差的認知能力和更多的大腦影像異常。主要影響因素包括氨基酸類神經遞質的改變。氨基酸在中樞神經系統中作為神經遞質、代謝調節劑和神經調節劑起著非常重要的作用。大腦中各類氨基酸神經遞質的釋放及其與受體的相互作用共同維持神經元穩定，一旦神經元穩定被打破，可能導致糖尿病認知障礙的發作。胡桂芳等［1］研究表明對認知功能干預能有效改善患者血糖、血脂水平，使得血糖、血脂水平得到控制，從而減輕血糖、血脂對腦神經功能的損傷，阻斷患者認知功能進一步下降。

1 氨基酸與糖尿病認知障礙

糖尿病在世界范圍內蓬勃發展。有文獻報道，糖尿病是導致死亡的主要原因，根據國際糖尿病聯盟（IDF）發布最新數據顯示，2019年全球約4.63億糖尿病人，11個人中有1個為DM患者，預計到2030年，DM患者會達到5.784億；預計到2045年，DM患者會達到7.002億；并且2019年DM的患病率為9.3%，預計到2030年和2045年，達到10.2%和10.9%。2019年全球約有420萬人死于DM及其并發癥，相當于每8秒鐘就有一個人死于DM，約占全球全死因死亡的11.3%［2］。糖尿病并發癥包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA），中風，心臟病，糖尿病性視網膜病和糖尿病認知障礙等。糖尿病與認知能力下降有關。盡管已知胰島素信號傳導調節神經遞質活性，包括抑制性γ-氨基丁酸（GABA）和興奮性谷氨酸（Glu）受體，但其潛在的病理生理機制仍有待闡明。赫克托·岡薩雷斯等［3］人在2016年至2018年之間，采用概率抽樣（即目標人群的代表）對年齡在50歲以上的西班牙裔/拉丁裔（n=6 377）進行前瞻性隊列研究。研究結果表明，明顯的認知能力下降和輕度認知功能障礙（MCI）可能被認為是各種中老年西班牙裔/拉丁裔患者的糖尿病并發癥。劉春柳等［4］人在2018年8月—2019年8月采用特利爾認知評估量表（MoCA量表）對108例2型糖尿病患者的認知功能進行評估，結果顯示年齡較大、高血壓、血糖控制不佳都是2型糖尿病患者出現認知功能障礙的主要原因。鄭曉春等［5］在以STZ處理六周的患有糖尿病腦病大鼠的腦脊液、海馬和皮質中，GABA呈上調趨勢。有實驗研究發現GABA水平隨糖尿病大腦海馬和皮質區域中Glu水平的降低而增加。

2 氨基酸與認知障礙

2.1 EAAs與認知障礙

谷氨酸是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質。從神經元釋放到突觸中后，星形膠質細胞將其去除，然后轉化為谷氨酰胺并送回神經元，重新用作谷氨酸。因此，谷氨酸是神經元—星形細胞相互作用健康的標志物，并有助于神經元功能，可塑性，新陳代謝以及興奮性毒性。過度和長期的興奮性谷氨酸能刺激導致神經元細胞死亡。這是在認知障礙中觀察到的神經變性的特征。由于神經元活力和突觸活性的喪失，神經變性導致谷氨酸水平降低。谷氨酸，谷氨酸能系統的神經遞質，在海馬形成的主要途徑中作為興奮性遞質。谷氨酸的定量釋放取決于其向突觸小泡的轉運。大腦中興奮性谷氨酸能末端的主要同工型是兩個囊狀谷氨酸轉運蛋白，即囊狀谷氨酸轉運蛋白1（VGLUT1）和囊狀谷氨酸轉運蛋白2（VGLUT2）。兩種轉運蛋白都將谷氨酸吸收到谷氨酸能神經元的突觸小泡中。GABA能系統通過海馬體形成GABA B受體的激活提供對膽堿能和谷氨酸能輸入的相互突觸前抑制。GABA是通過谷氨酸脫羧酶（GAD）酶的催化活性合成的。大腦中表達的兩種GAD分子形式是GAD 65和GAD 67。Piyaporn Thorajak等［6］利用生化基礎研究大鼠谷氨酸能和GABA能系統中AGE對Aβ誘導的認知功能障礙的影響。結果表明，AGE能夠通過修飾Aβ誘導的大鼠海馬中的VGLUT1和GAD來減輕工作記憶的損害。Burcu Zeydan等［7］采用質子MR光譜法檢測輕度認知障礙個體的后扣帶回中的谷氨酸濃度來增強對早期阿爾茨海默氏病病理生理的了解。

Asp異構化產物是異天冬氨酸。異天冬氨酸的形成可能會改變蛋白質結構，并可能改變蛋白質的功能和活性，或引發聚集。此外，含有異天冬氨酸的蛋白質可能無法完全降解，因為異天冬氨酸殘基會阻礙蛋白水解降解。異天冬氨酸是與阿爾茨海默氏病病理相關的直接機制之一。Asp對神經元有興奮作用，它發生在哺乳動物的大腦中，并與突觸可塑性的調節有關。Asp在胚胎和圍產期期間在全腦中高表達，在成年期強烈降低。Asp的增加，與認知障礙顯著相關。并且大鼠海馬中的Asp和谷氨酰胺含量隨早期空間記憶障礙而增加，可能是通過破壞谷氨酸-N-甲基-D-天冬氨酸受體信號傳導并觸發海馬中異常的tau過度磷酸化引起的。80μmol/L的Asp對興奮性的影響最小，幾乎不造成傷害和這些神經元死亡150 mol/L的Asp導致神經元的嚴重喪失。Rong Hu［8］等研究檢測到了100 mol/L的Asp的毒性作用，證明了Asp處理組的軸突和樹突過程幾乎消失了，甚至引起細胞體的損失。天冬氨酸的增加直接損害神經元，這可能認知功能障礙的潛在機制之一。

2.2 IAAs與認知障礙

認知缺陷，包括注意力和記憶缺陷，是許多神經精神疾病的交叉診斷癥狀，會導致嚴重的功能障礙，前額葉皮層和海馬內的功能障礙會導致這種認知缺陷。在海馬和前額葉神經抑制，即抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）功能不足，是重要的神經精神疾病的關鍵神經病理學特征，其特征在于認知缺陷，包括認知障礙［9］。大腦主要的抑制性神經遞質GABA與知覺和注意力功能有關。在中樞神經系統功能中起著基本作用，GABA神經傳遞幾乎參與整個大腦的所有神經元編碼和加工。它通過離子性GABAA受體直接影響膜電位，并通過G蛋白偶聯的GABAB受體調節短期和長期神經元活性，從而改變突觸和網絡可塑性［10］。考慮到GABA神經元異常與疾病認知障礙之間的聯系，小白蛋白（PV）陽性γ-氨基丁酸（GABA）中間神經元的減少與認知障礙的病理生理相關。據推測，前額葉皮層中谷氨酸能投射和PV陽性GABA中間神經元的低活性引起的興奮性和抑制性（E-I）活性失衡會導致持續的神經放電和伽馬振蕩，從而導致認知功能受損［11］。Frank C G van Bussel等［12］研究表明具有較高空腹血糖水平的受試者和具有較高HbA1c水平的受試者的GABA+水平較高，同時具有高HbA1c水平和較低的認知能力的受試者的GABA+水平較高。總之，患有2型糖尿病的參與者的GABA能神經遞質系統發生改變，這與較低的認知功能有關，并暗示了潛在的代謝機制。GABA可通過谷氨酸脫羧酶（GAD）從谷氨酸一步合成GABA能神經元。從代謝的觀點來看，GABA的產生既反映了谷氨酰胺-谷氨酸的濃度，又反映了GAD的合成。為了隔離大腦中的有毒氨，增加谷氨酸向谷氨酰胺的通量可能導致認知障礙中GABA合成的減少。研究發現降低的GABA水平可能是抑郁癥，失眠和癲癇發作與認知障礙早期關聯的基礎。關于ACC中GABA降低的研究發現表明，MCI中GABA穩態紊亂也可能發生在PCC以外的皮質區域，對認知功能可能產生影響［13］。Georg Oeltzschner等人［14］使用7特斯拉單體素磁共振波譜（MRS）在13位健康對照（HC）和13位輕度認知障礙（MCI）患者中研究了前部（ACC）和后扣帶回皮質（PCC）中幾種腦代謝物的水平。結果表明，在PCC中，MCI與GABA和谷氨酸減少有關。遺忘性MCI患者的后扣帶回GABA+大分子水平降低。

2.3 甘氨酸與認知障礙

1956年Aprison和Waman第一次提出甘氨酸在哺乳動物的CNS中起著神經遞質的作用，參與調節神經遞質的突觸傳遞。目前公認的能與甘氨酸結合的有四種類型的受體，包括特定的甘氨酸受體（GlyR），離子型谷氨酸受體NMDAR亞型的特異結合以及γ離子型GABAA受體和GABACR［15］。在中樞神經系統中，甘氨酸是一個具有雙面生物活性的分子。一方面，在脊髓，腦干，和視網膜，甘氨酸作為一種抑制性神經遞質，介導神經元的抑制作用，從而減少興奮性氨基酸釋放，這種抑制作用是由甘氨酸受體介導的。另一方面，在海馬、大腦皮質、小腦、及嗅球細胞甘氨酸也可作為NMDA受體的刺激調制器，對NMDA受體的激活是必不可少的。甘氨酸能持續增強或抑制AMPA反應通過甘氨酸與NMDA受體和甘氨酸受體結合。在海馬CA1區神經元，甘氨酸以劑量依賴的方式誘導NMDA受體反應的長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD）（Gly-LTP和Gly-LTD）［16］。這些NMDA反應的改變依賴于NMDA受體的激活。此外，Gly-LTP的誘導需要甘氨酸與NMDA受體結合，而Gly-LTD要求甘氨酸與NMDA受體和甘氨酸受體這兩種受體結合。NMDA受體在神經發育、學習和記憶、感覺、及突觸可塑性方面有關鍵作用［17］。

3 總結與展望

氨基酸類神經遞質與糖尿病和認知功能障礙關系密切，并且其作用機制非常復雜，闡明其對神經保護作用機制及其與血糖的關聯可作為多種因素所致的糖尿病認知障礙機制的新思路。當今社會，糖尿病人數逐年攀升，同時糖尿病并發癥糖尿病認知障礙也成為人們的熱點研究問題。糖尿病認知功能障礙是多因素、多環節、多靶點共同作用所致，且近年來糖尿病發病率逐年升高。因此，得出氨基酸的確切作用機制，為糖尿病認知障礙和認知功能障礙的研究提供有力的理論性依據，將有助于探索糖尿病認知功能障礙潛在治療靶點，并有針對性地開展新藥的研發。