姜黃增強三氧化二砷聯合沙利度胺對老年骨髓增生異常綜合征的療效觀察

★曾英堅 梁楨堯 彭國蕊 簡志琴 高林娜 羅鈞允 張大玲 吳欣平 吳敏 劉凡 袁秋全（.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；.江西中醫藥大學 南昌 330004）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組高度異質性的造血干細胞惡性克隆性疾病，表現為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，具有向急性髓系白血病（AML）轉化的高風險［1］。MDS在老年群體中發病率高，年齡是 MDS 發展的主要危險因素，診斷時的中位年齡可超過70歲［2］。造血干細胞移植是治療MDS的唯一治愈辦法。目前，就老年患者群體而言，盡管近年來化療方案不斷優化、造血干細胞移植技術不斷進步，使得老年MDS療效不斷提高，但老年群體體能狀況較差或常伴有心腦血管、呼吸系統疾病及糖尿病等基礎疾病，高強度化療、造血干細胞移植仍有較高的治療相關并發癥和死亡率。近年來，以三氧化二砷（ATO）聯合沙利度胺為主要藥物的治療方案治療MDS取得一定療效，為進一步探索老年 MDS 患者的臨床治療策略，本文將探討中藥姜黃增強三氧化二砷聯合沙利度胺治療老年MDS的臨床療效，旨在為優化臨床治療方案提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月—2021年6月在我院住院的老年骨髓增生異常綜合征患者40例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組。其中對照組男14例，女6例，平均年齡為（66.55±5.58）歲；觀察組男11例，女9例，平均年齡為（67.55±6.35）歲，兩組年齡比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 納入標準符合MDS診斷標準，即《骨髓增生異常綜合征中西醫結合診療專家共識（2018年）》［3］，知情同意并自愿參加本課題研究，愿意口服中藥湯劑，年齡60~85歲，預計生存期大于半年。

1.3 排除標準合并嚴重感染、嚴重心肺疾患、糖尿病血糖控制較差及嚴重肝腎功能損害者。

1.4 剔除、脫落及終止標準符合其中一項即可剔除：（1）治療期間轉化為其他血液系統疾病的患者；（2）患者不按醫囑用藥，依從性差，臨床療效難以評估者；（3）自行退出或隨訪失訪者。

1.5 治療方法（1）對照組：三氧化二砷針（北京雙鷺藥業有限公司，國藥準字H20080665，10 mg/支）10 mg，靜滴，每日1次，第1~14 d；沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，25 mg/片）100 mg，口服，每日1次，第1~28 d。（2）觀察組：在對照組治療方案的基礎上，加用姜黃30 g，按中藥常規煎藥法煎取藥液100 mL，溫服，每日2次，姜黃由我院中藥房提供。以上治療均以28 d為1個療程，連續治療3個療程，所有病例按照臨床常規要求和病情需求進行其他對癥支持治療或輸血（紅細胞>70 g/L、血小板>30×109/L時停止輸血）支持治療。

1.6 觀察指標觀察治療后臨床療效、治療前后患者血常規指標（中性粒細胞計數、血紅蛋白、血小板計數）、骨髓細胞形態（骨髓增生情況、原始細胞數）、染色體核型發生變化的情況以及不良反應（肝腎功能、心肌酶譜、大小便常規、心電圖）等。

1.7 療效標準參照髓增生異常綜合征（MDS）國際工作組（IWG）療效標準［4］，將血液學進步、穩定評價為有效，將進展評價為無效。

1.8 統計方法所有數據均采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，經方差齊性檢驗，方差齊時用t檢驗，方差不齊時用校正t檢驗；等級資料采用非參數檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后療效比較治療3個療程后，觀察組有效率為90 %，優于對照組的85 %（P<0.05）。見表1。

表1 兩組MDS患者治療后療效比較（n=20） 例

2.2 兩組MDS患者治療前后血常規指標比較治療3個療程后，觀察組患者的中性粒細胞計數、血紅蛋白、血小板計數改善情況均明顯優于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血常規指標比較（ ±s，n=20）

表2 兩組治療前后血常規指標比較（ ±s，n=20）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

組別 中性粒細胞計數/×109·L-1 血紅蛋白/g·L-1 血小板計數/×109·L-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 1.05±0.51 1.70±0.75*# 70.10±17.07 118.70±23.39*# 59.55±32.34 130.20±42.42*#對照組 1.15±0.47 1.44±0.70* 71.30±17.31 104.20±25.49* 59.15±26.63 105.50±40.98*

2.3 兩組MDS患者治療前后骨髓細胞形態比較治療3個療程后，觀察組骨髓細胞形態的骨髓增生情況、原始細胞數改善情況與對照組比較無明顯差異（P>0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后骨髓細胞形態比較（n=20） 例

2.4 兩組MDS患者治療前后染色體核型比較治療3個療程后，觀察組染色體核型與對照組比較基本無差異（P>0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后染色體核型比較（n=20） 例

2.5 兩組MDS患者不良反應發生情況比較治療后兩組不良反應發生情況比較并不明顯，兩組不良反應發生率比較無明顯差異（P>0.05）。見表5。

表5 兩組患者的不良反應發生情況（n=20） 例

3 討論

骨髓增生異常綜合征在中醫被稱為“髓毒勞”，是一組具有異質性的病態造血的干細胞克隆性疾病，若不及時治療極易轉變為白血病，所以也被稱為白血病前期，由于老年人的異質性大，其個體預后差別也極大。雖然異基因造血干細胞移植（allo- HSCT）是目前唯一的治愈方法［5］，但HLA配型及供者選擇、移植前橋接、移植物抗宿主病（GVHD）等問題使得allo- HSCT未能全面覆蓋，老年MDS患者的治療目標在于改善血細胞數量，提高老年患者生存質量，盡量實現長生存，改變自然病程。

三氧化二砷聯合沙利度胺早已被推薦為治療MDS的方案［6］，ATO是其中起主要治療作用的重要藥物，沙利度胺在該聯合方案中起輔助作用。ATO作為中藥砒石的制劑，和砒石一樣具有解毒之功，而且解毒之力強，符合MDS的中醫“髓毒勞”的“毒邪”之病性，治療原則宜清熱解毒。藥理研究中，砷劑ATO可以通過抑制多條信號通路，如MAPKs信號通路、NF-κB信號通路、信號的轉錄和活化因子（STAT）通路等，引發多種改變從而誘導腫瘤細胞凋亡［7-9］；ATO不僅直接作用于腫瘤細胞，還可抑制VEGF產生，抑制腫瘤新生血管形成［10］。有研究顯示ATO能競爭性利用S腺苷蛋氨酸而起到去甲基化作用，還能產生DNA甲基化轉移酶的抑制物［11］，另有研究也發現，含砷中藥可以通過增加DNMT1在MDS的表達來改善異常的低甲基化，體現了中藥砷劑強大的攻毒作用，能攻骨髓之邪毒，這對存在異常甲基化的MDS的治療是非常有利的［12］。聯合ATO的治療和傳統化療相比既有細胞毒性作用，又有誘導分化和去甲基化作用，且不良反應小、安全性高，特別適合老年患者。

中藥姜黃性溫，味辛，藥用為根莖，辛散行氣祛瘀之力強，印度傳統醫學認為姜黃具有一定的滋補、凈化血液之功［13］，藥理研究也發現姜黃及其主要有效成分姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、抗增殖等多種藥理活性［14］，課題組前期也發現姜黃、三氧化二砷兩藥聯合對MDS的SKM-1細胞株有較強的體外抗腫瘤作用，且可以明顯增強以上細胞被NK細胞殺傷的敏感性［15］。以上與“髓毒勞”之“瘀”的病性吻合，西醫認為MDS的骨髓增生尚活躍，甚至明顯活躍，但外周血呈現三系減少，這與中醫的“瘀毒”阻滯的表現高度一致，瘀毒互結阻滯骨髓，精髓受阻不能化血，瘀積于骨髓腔，髓腔雖瘀積，但生髓之力未變，故仍見增生活躍。另外，受阻之精髓，不能正常化生為精氣血津液，故為無效造血或病態造血，姜黃行氣化瘀，甚至是凈化血液，能化髓腔之瘀阻，恢復髓腔通暢，使精髓有出路，聯合ATO之解毒之力，使髓毒去、瘀阻消，便能正常化生精氣血津液，潤養機體，一定程度上恢復精氣神。這也提示姜黃一定程度上增強ATO聯合沙利度胺的抗腫瘤作用或治療MDS的敏感性。

本次研究入組的患者主要屬于相對低危組的MDS患者，研究主要分析了姜黃增強三氧化二砷與沙利度胺聯合治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效，對照組使用三氧化二砷與沙利度胺進行治療，觀察組聯合使用姜黃、三氧化二砷與沙利度胺治療。結果顯示，治療3個療程后兩組的中性粒細胞計數、血紅蛋白、血小板計數均得到改善，但是觀察組的血常規指標改善情況優于對照組（P<0.05），觀察組療效也優于對照組（P<0.05），中藥姜黃確能增強三氧化二砷聯合沙利度胺治療老年MDS的療效，兩組都在一定程度上降低了原始細胞數，影響了骨髓增生情況，這可能主要與三氧化二砷方案的甲基化和抗腫瘤作用相關，但兩組治療均對MDS染色體核型等并無影響。研究中兩組均發生了個別不良反應，觀察組發生胃腸道反應的例數較對照組明顯，不能排除是中藥姜黃湯劑辛辣口感刺激引起的，但兩組患者的不良反應發生率無統計學差異（P>0.05）。

姜黃增強三氧化二砷聯合沙利度胺對老年MDS的療效，該治療方案中的主要藥物（如ATO）具有單獨的抗腫瘤和甲基化作用，姜黃還能協同增效，有效改善老年的患者外周血象，暫時緩解了老年患者的部分癥狀，且毒副反應不明顯，進一步提高老年患者生存質量，有一定的臨床推廣價值。