Wnt信號通路在腎臟纖維化中的研究進展

摘要：Wnt信號通路在機體的生命過程中有著非常重要的意義。腎臟纖維化是各種原因引起的腎臟疾病發(fā)展到終末期的病理基礎(chǔ)。越來越多的研究表明，wnt信號通路是誘導(dǎo)腎臟纖維化發(fā)生的一條關(guān)鍵信號通路。本文就這一關(guān)系做相關(guān)綜述。

關(guān)鍵詞：Wnt信號通路;腎臟纖維化

近年來越來越多的研究顯示，腎小管間質(zhì)纖維化是各種原因引起的腎臟疾病進展到終末期的共同病理基礎(chǔ)，在糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）的發(fā)展進程中具有十分關(guān)鍵的作用，因此對DN腎間質(zhì)纖維化發(fā)生機制的研究，有利于早期控制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)防和治療。

1、Wnt信號通路

Wnt信號通路在胚胎發(fā)育、細胞極性、等過程均有控制作用，是一條高度保守的通路。Wnt屬于分泌型蛋白，目前在脊椎動物和昆蟲中都能發(fā)現(xiàn)，而且有非常高的同源性。它首先是在小鼠的乳腺癌中研究中被發(fā)現(xiàn)，因其與Int基因同果蠅中的一種基因名叫：wingless基因?qū)儆谕椿颍虼藢⑦@兩種基因合稱作Wnt基因。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在細胞中Wnt信號通路至少有3條：（1）經(jīng)典的Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路，其作用是調(diào)節(jié)核內(nèi)目標(biāo)基因的表達;（2）平面細胞極性（PCP）通路，調(diào)控細胞骨架重新排列;（3）Wnt/Ca2+通路，通過鈣依賴性激酶等起作用。目前為止，在脊椎動物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)wnt家族包括19種Wnt蛋白，其也不同程度的參與了人體的各種活動，如骨、肺、腎等，如Wnt-β-Catenin信號通路對神經(jīng)干細胞的形成具有非常重要的作用。Wnt4蛋白的缺失，則可以引起肺的發(fā)育出現(xiàn)異常

Wnt信號蛋白的拮抗劑，分為兩大類，一類是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族SFRPs，Sfrps是一種分泌型糖蛋白家族，定位于染色體8p 12～11.1，在人類SFRP家族包括5個成員，Sfrp1-5。由Sfrp基因編碼，Sfrp約有300個左右的氨基酸殘基，它們有共同的特征是N末端擁有一個富含半胱氨酸的區(qū)域（CRD ）。Sfrps結(jié)構(gòu)上與Wnt信號通路的Fz受體極為相似，具有同源的配體抑制區(qū)，但缺少7個編碼跨膜部分的結(jié)構(gòu)域，因此它們通過競爭性抑制Fz受體而抑制Wnt的活動。另一類是Dickkopf蛋白家族。Dickkopf（DKK）蛋白家族是一個進化保守的小基因分泌型糖蛋白家族， DKK-1基因位于10號染色體10q11上，Wnt 信號通路的重要調(diào)節(jié)因子。在脊椎動物中，DKK家族有4個成員和一個獨特的DKK3相關(guān)基因DKKll（soggy）組成，分別為DKK1、DKK2、DKK3和DKK4，均為分泌性糖蛋白，其共同結(jié)構(gòu)特點是含有1個信號肽序列、2段富含半胱氨酸的保守結(jié)構(gòu)域DKK-N和輔酯酶折疊（colipase fold），他們有較高的同源性，均抑制Wnt信號，其中DKK1的抑制作用最強。DKK家族抑制Wnt信號通路主要通過兩種途徑：一方面通過結(jié)合Wnt的共受體LRP5/6，阻止活化的受體復(fù)合物Wnt-Frizzled-LRP5/6的形成，從而特異性的阻斷經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路;另一方面與跨膜蛋白Kremen1/2結(jié)合，刺激LRP5/6內(nèi)吞，減少細胞膜上的LRP5/6，進一步調(diào)節(jié)Wnt信號。

2、wnt信號通路與腎臟纖維化

在正常的腎臟中，wnt信號通路是不被激活的。有研究表明Wnt4蛋白僅表達在正常成年小鼠腎臟遠端集合管上皮細胞，當(dāng)腎損害后，在整個集合管上皮細胞及其周圍的間充質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)了wnt4蛋白的表達.。而Surendran等利用單側(cè)輸尿管梗阻進行腎小管間質(zhì)纖維化造模時，在集合管中發(fā)現(xiàn)了Wnt4的表達，同時發(fā)現(xiàn)其與間質(zhì)細胞的標(biāo)志性蛋白a-SMA和細胞外基質(zhì)的主要成分膠原蛋白I的表達呈正相關(guān)，因此表明Wnt4參與腎纖維的發(fā)生。通過閆吉等研究，證實了在高糖培養(yǎng)的人近端腎小管上皮細胞中，發(fā)現(xiàn)Wnt4蛋白表達增多顯著，同時發(fā)現(xiàn)β-catenin蛋白的表達水平增高且發(fā)生了核轉(zhuǎn)移。在檢驗上了上皮標(biāo)志性蛋白E-cadherin蛋白表達量時發(fā)現(xiàn)其表達減少，α-SMA蛋白的表達，明顯增高，因此說明Wnt4/β-catenin信號通路參與了高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細胞EMT的發(fā)生發(fā)展。據(jù)以上研究均可說明Wnt/β-catenin信號通路的激活，參與腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。

3、wnt信號通路是未來抗腎纖維化治療的重要靶點

至今為止，在臨床上，對腎臟纖維化的治療并沒有有效手段，一旦腎臟疾病發(fā)展到腎臟纖維化期，即意味著不可逆轉(zhuǎn)。因此尋找到有效藥物來抑制wnt信號通路的激活顯得至關(guān)重要。蔡濱等研究發(fā)現(xiàn)，中藥大承氣湯可以通過抑制胰腺組織wnt/β-catenin信號通路的激活，來改善大鼠的胰腺纖維化。張翥等研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin的抑制劑XAV939通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路降低大鼠心肌組織中促纖維化因子的表達抑制心肌細胞凋亡，防止心肌梗死引起心肌纖維化。陳定國等通過使用腎纖康顆粒應(yīng)用于腎間質(zhì)纖維化大鼠中，發(fā)現(xiàn)纖維化有所好轉(zhuǎn)，推測可能通過調(diào)節(jié)wnt信號通路來影響纖維化進程。

綜上，wnt信號通路在腎臟纖維化中至關(guān)重要，對于其及其拮抗劑的研究需更加深入。

參考文獻：

[1]Dorota KG，Anna LP，Iwona KP. Fibronectin as a active component of the extracellular matrix[J]. Postepy Hig Med Dosw，2007，5（61）：655-663.

[2]WuJ，CohenSM.RepressionofTeashirtmarkstheinitiationofwingdevelopment[J].

Development，2002，129（10）：2411-2418.

[3]COOMBSGS.COVEYTM.VIRSHUPDM.wnt signaling in development，disease and translational medicine[J].Curr Drug Targets，2008，9（7）：513-531.

[4]繼生，張泓等.針刺治療脊髓損傷細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的研究與思中國針灸，2017，37（6）：680—684.

[5]ChienAJ，ConradWH，MoonRT.Awntsurvivalguide：fromfliestohumandisease[J].JInvest

Dermatol，2009（7）：1614-1627.

[6]Akaboshi S， Watanabe S， Hino Y， et al. HMGA1 is induced by Wnt/beta- catenin pathway and maintains cell proliferation in gastriccancer[J]. Am J Pathol，2009，175（4）：1675-85.

[7]李文庭，陳西柳，李宜，等. Wnt 抑制因子-1對肝星狀細胞的影響[J].Chinese Hepatology，2010，15（5）：338-341.

[8]Henderson J，Chi EY，Ye X， et al. Inhibition of Wnt/beta-catenin/CREB binding protein（CBP）signaling reverses pulmonary fibrosis[J].Proc Natl Acad Sci ，2010，107（2）：14309-14314.

[9]BratisK， Kattamis A， Athanasiou K， et al. Abnormal myocardialperfusion-fibrosis pattern in sickle cell disease assessed by cardiacmagnetic resonance imaging[J].Int J Cardiol，2013，166（3）：e75-6.

[10]Malekar P， Hagenmueller M， Anyanwu A， et al. Wnt signalingis critical for maladaptive cardiac hypertrophy and acceleratesmyocardial remodeling[J]. Hypertension，2010，55（4）：939-945

[11]NiehrsC.FunctionandbiologicalrolesoftheDickkopffamilyofWntmodulators[J].Oncogenc，

2006，25（57）：7469-7481.

[12]BaficoA，LiuG，YanivA，GazitA，AaronsonSA.NovelmechanismofWntsignalling

inhibitionmediatedbyDickkopf-1interactionwithLRP6/Arrow.NatCellBiol2001;3：683-686.

[13]SatoH，SuzukiH，ToyotaM，etal.FrequentepigeneticinactivationofDICKKOPFfamily

genesinhumangastrointestinaltumors[J].Carcinogenesis，2007，28（12）：2459-2466.

[14]XuWH，LiuZB，YangC，etal.Expressionofdickkopf-1andbeta-cateninrelatedtothe

prognosisofbreastcancerpatientswithtriplenegativephenotype[J].PLoSOne，2012，

7（5）：e37624.

[15]Surendran K， Mccaul Sp， Simon Tc.A role for Wnt-4 in renal fibrosis[J].Am J Physiol Renal Physiol，2002，282（3）： F431-F441.

[16] Surendran K， Simon TC. CNP gene expression is activated by Wnt? signaling and corr- elates wilh Wnt4 expression[J] during renal injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol.2003，284（4）：653-662.

[17]閆吉，姚芳，張麗萍等.厄沙坦對高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化中Wnt/β-catenin信號途徑表達的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2009，25（12）：1630-1634.

[18]蔡濱，梁小強等.大承氣湯對大鼠胰腺纖維化的改善作用及Wnt /β-catenin 通路的影響[J].疑難病雜志，2021（5），11-12.

[19]張翥，陶亮亮等 Wnt/β-catenin的抑制劑XAV939對心肌梗死大鼠心肌纖維化的影響[J].嶺南心血管病雜志，2021，27（2），214-216.

[20]陳定國，梁穎蘭等.基于Wnt/β-catenin信號通路的腎纖康顆粒抗腎間質(zhì)纖維化作用機制研究[J].健康之友，2021，9（3）.22-25.

作者簡介：李圓圓，1987.9，女，漢族，江蘇徐州人，學(xué)歷：碩士，職稱：講師，研究方向：腎臟纖維化的發(fā)病機制。