18F-PSMA-1007 PET/CT對前列腺癌根治術后生化復發患者早期診斷評估和臨床治療決策影響的價值研究

李 曾，吳 毅，程祝忠，陳 麗，廖 洪，毛 頓，肖英明，謝洪平，李秀麗，楊盛柯，周術奎，鐘 磊，陸 皓，陳勇吉

1.四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院，泌尿外科，四川 成都 610041；

2.四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院，PET/CT 中心，四川 成都610041

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，近年來，中國PCa的發病率呈逐年上升趨勢。局限性PCa患者接受根治性治療［前列腺癌根治術（radical prostatectomy，RP）或放療］后生化復發（biochemical recurrence，BCR）［指RP后連續兩次（間隔3周以上）血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）≥0.2 ng/mL，或根治性放療（radical radiotherapy，RT）后（≥6周）在最低值的基礎上，PSA升高超過2 ng/mL］發生率較高，RP后BCR率為20%～30%，RT后高達60%［1-2］。其中較大一部分患者最終又會出現臨床復發或演變為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），5年生存率僅為10%～15/%，預后較差，治療棘手。有效而精準的治療需要精準的診斷，但早期準確有效地評估臨床復發的影像學手段有限。18F-PSMA-1007正電子發射計算機體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）對Pca患者原發灶及轉移灶的檢測較常規影像學評估手段有更高的靈敏度和特異度，有助于BCR患者獲得早期臨床精準診斷，從而為臨床醫師對BCR患者最終決定采用挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT）、內分泌治療、化療甚至挽救性盆腔淋巴結清掃術等個體化的后續臨床治療決策提供更好的依據，具有重要的臨床價值和指導意義，將大大推動BCR患者的精準診療。目前國內僅有少數單位開展68Ga-PSMA-PET/CT檢查［3］，而18F-PSMA-1007 PET/CT檢查的報道更少，四川省腫瘤醫院首先對PCa患者開展此項檢查［4］，本文在此基礎上進一步總結分析2018年12月—2020年12月四川省腫瘤醫院收治的51例RP后BCR行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查患者的資料，評價18F-PSMA-1007 PET/CT對轉移灶的早期診斷效能以及對臨床治療決策的影響。

1 資料和方法

1.1 病例收集

篩選四川省腫瘤醫院收治的接受RP的患者（剔除轉移性PCa行減瘤性RP的患者），納入符合RP治療后出現BCR的患者51例進行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查，同期收集患者的相關臨床病理學資料，包括PSA、手術情況、病理學檢查結果及輔助治療等，BCR時按PSA水平不同分為0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL和PSA≥2.0 ng/mL 4個水平組；原Gleason評分分為≤7分和≥8分兩組。

1.2 18F-PSMA-1007 PET/CT檢查程序

檢查機器采用德國Siemens公司Biograph mCT-64 PET/CT掃描儀，18F同位素由日本住友HM10-HC醫用回旋加速器制備，PSMA-1007配體由德國ABX公司提供。18F-PSMA-1007放化純度＞99%。將制備好的18F-PSMA-1007于檢查前3 h經肘靜脈注射入患者體內，劑量為7～10 mCi，藥物注射完成后囑患者休息、多飲水及多排尿，3 h后行PET/CT掃描，患者雙手上舉，雙手臂貼耳，平靜呼吸，掃描范圍從頭頂至大腿根部。低劑量CT取自動毫安秒120 kV電壓掃描，矩陣512×512，厚度5 mm，PET圖像采集取5～6個床位，每個床位2～3 min，重建方法：TrueX+TOF（ultraHD-PET），迭代次數3，子集數21。

1.3 圖像和數據分析

18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結果分別由四川省腫瘤醫院PET/CT中心3名經驗豐富的醫師對PET/CT圖像進行雙盲診斷。18F-PSMA-1007 PET/CT圖像中，除唾液腺、肝臟、膽囊、前列腺、腎臟及小腸等可見生理性攝取的部位外，將其他部位出現局部放射性異常攝取的濃聚灶判定為陽性（即腫瘤）病灶，如淋巴結和骨骼的局灶性放射性增高灶可診斷為轉移灶。PET或CT發現異常均為陽性。采用感興趣區方法半定量計算分析腫瘤放射性攝取，以最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）表示。評估其對BCR患者臨床復發灶［局部復發（前列腺床）、淋巴結轉移（按部位分為盆腔、腹膜后和膈上等）、骨轉移和內臟轉移（如肺）］的檢出率，進一步比較不同PSA水平組間和原Gleason評分組間檢出率的差異。

1.4 臨床治療決策分類總結

根據51例BCR患者實際臨床分期，按照觀察等待、單純內分泌治療（包括新型內分泌治療）、內分泌治療（包括新型內分泌治療）聯合SRT、內分泌治療聯合多西他賽全身化療、SRT和挽救性盆腔淋巴結清掃術等治療類型進行分類統計。

1.5 統計學處理

運用SPSS 21.0軟件對數據進行分析，對兩個或兩個以上率之間的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般臨床病理學特征

51例患者的中位年齡為66歲（52～80歲），初診時血清中位PSA為35 ng/mL（6～224 ng/mL）。RP后病理學檢查結果：51例均為前列腺腺泡腺癌，其中1例伴導管內癌，1例伴導管腺癌，1例伴黏液腺癌，1例伴印戒樣成分，1例伴神經內分泌分化。Gleason評分≤7分組22例（43.14%），Gleason評分≥8分組29例（56.86%），其中世界衛生組織（World Health Organization，WHO）/國際泌尿病理協會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級分組：第2組7例（13.73%），第3組15例（29.41%），第4組16例（31.37%），第5組13例（25.49%）。病理學分期：pT2N0M023例（45.1%），pT3-4N0M023例（45.1%），pTanyN1M05例（9.8%）。36例（70.59%）患者術后接受過輔助治療：其中內分泌治療29例（80.56%），放療1例（2.78%），內分泌治療+放療6例（16.66%）。RP術后至BCR發生的中位時間為15個月（3～62個月），BCR時中位PSA為0.58 ng/mL（0.2～110.0 ng/mL），其中0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL 21例（41.18%），0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL 12例（23.53%），1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL 4例（7.84%），PSA≥2.0 ng/mL 14例（27.45%）。

2.2 18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結果

51例BCR患者中，檢查發現無臨床局部復發或轉移7例（13.73%），臨床局部復發或轉移44例（86.27%），其中9例（20.45%）前列腺術區復發（圖1A），28例（63.64%）不同部位淋巴結轉移（圖1B）［包括19例（67.86%）單純盆腔淋巴結轉移，4例（14.29%）盆腔伴腹膜后淋巴結轉移，2例（7.14%）單純腹膜后淋巴結轉移，1例（3.57%）膈上淋巴結轉移，1例（3.57%）腹膜后伴膈上等區域外淋巴結轉移，1例（3.57%）全身廣泛淋巴結（盆腔、腹膜后、膈上等）轉移］，31例（70.45%）骨轉移（圖1C），2例（4.55%）內臟轉移，此外還有2例皮下結節轉移及1例陰莖根部轉移（圖1D）。腫瘤組織呈局灶性放射性攝取增高，所有復發或轉移灶中位SUVmax為17.9（1.4～110.9），局部復發灶的中位SUVmax為14.0（3.2～110.9），淋巴結轉移灶的中位SUVmax為10.2（2.0～90.1），骨轉移灶的中位SUVmax為5.4（1.4～109.6）。

圖1 18F-PSMA-1007 PET/CT上轉移的影像學表現Fig.1 Imaging findings of metastasis on 18F-PSMA-1007 PET/CT

2.3 不同PSA水平組間和原Gleason評分組間檢出率的差異

51例患者按BCR時PSA水平的不同分為4組：0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組（21例）、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組（12例）、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL組（4例）和PSA≥2.0 ng/mL組（14例），其復發或轉移檢出率分別為71.43%（15/21）、100.00%（12/12）、75.00%（3/4）和100.00%（14/14），可見0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組和PSA≥2.0 ng/mL組的檢出率最高，0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組的檢出率最低，但不同PSA水平組間的檢出率差異無統計學意義（P＞0.05）。原Gleason評分≤7分組（22例）和Gleason評分≥8分組（29例）的復發或轉移檢出率分別為68.18%（15/22）和100.00%（29/29），Gleason 評分≥8 分組的檢出率較高，不同Gleason評分組間的檢出率差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 BCR患者的臨床治療決策

依據18F-PSMA-1007 PET/CT檢查結果，51例BCR患者臨床復發或轉移情況得到準確評估，以此為依據制定最優治療方案，其中采用觀察等待4例（7.84%），單純內分泌治療18例（35.29%）［其中傳統內分泌治療6例（33.33%），新型內分泌治療12例（66.67%）］，單純SRT 2例（3.92%），內分泌治療聯合SRT 24例（47.06%）［其中傳統內分泌治療聯合SRT 20例（83.33%），新型內分泌治療聯合SRT 4例（16.67%）］，內分泌治療聯合多西他賽全身化療1例（1.96%），挽救性盆腔淋巴結清掃術2例（3.92%）。最終臨床治療決策與原制定的治療方案比較：共有30例（58.82%）改變原臨床治療決策，其中12例患者為治療方案局部調整，包括增加局部放療或內分泌治療（傳統或新型內分泌治療）。

3 討 論

PCa是男性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，在美國，其發病率位居男性所有惡性腫瘤的第1位，在全球男性惡性腫瘤中其發病率排第2位，死亡率排第5位［5］。近年來，隨著生活環境變化、人口老齡化和診斷水平的提高，中國PCa的發病率也呈逐年上升趨勢，約為10/10萬［6］。局限性PCa患者接受根治性治療（手術或放療）后5年生存率接近100%［1］，但PCa根治性治療后BCR十分常見，其中一部分患者又會出現臨床復發或繼而不可避免地出現疾病進展，演變為CRPC，5年生存率僅為10%～15/%。從BCR患者中甄別出早期臨床復發或轉移的人群對于BCR患者是否采取治療和采取哪方面的臨床治療策略（如SRT、內分泌治療或挽救性盆腔淋巴結清掃術等）至關重要。常用的對PCa臨床復發的評估主要靠影像學方法，包括計算機體層成像（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、骨掃描及單光子發射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等［1］，但這些檢查方法往往不能有效地早期發現PCa復發或轉移病灶，特別是當PSA較低時。常規放射性核素標記膽堿（包括11C-膽堿和18F-膽堿）PET/CT靈敏度有限，易出現假陰性等情況，且研究［7］發現，膽堿PET/CT顯像的靈敏度對PSA水平和活性的依賴性較高，僅當PSA＞1.5 ng/mL，PSA水平超過0.75 ng·(mL·年)-1或PSA倍增時間少于6個月時，膽堿PET/CT顯像診斷PCa復發才有價值。因為PSA＞0.2 ng/mL時即考慮BCR，所以臨床需要更高靈敏度和特異度的分子影像學檢查方法。

PSMA是一種由750個氨基酸殘基組成、相對分子質量為100～120 kDa的Ⅱ型內在膜蛋白，在PCa細胞中的表達量通常為正常前列腺細胞的100～1 000倍，在低分化、轉移性、CRPC的PCa細胞中表達更高，而在正常組織或其他腫瘤細胞中不表達或僅少量表達［8］。PSMA的細胞外活性部分（葉酸水解酶Ⅰ）可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y和68Ga等多種放射性核素標記［9］，其中68Ga/18F由于其良好的生物學分布及對PCa細胞親和性高，成為靶向PSMA的優良PET/CT顯像劑，68Ga/18F-PSMA-PET/CT的原理即基于此，不通過泌尿系統排泄的18F-PSMA-1007可能在腫瘤局部復發或盆腔淋巴結轉移評估方面有優勢［10］。PSMA-PET/CT的靈敏度和特異度均高于目前的PET顯像劑，其應用范圍從原發性腫瘤特征到局部分期、BCR、轉移和圖像引導干預［11］，對高危PCa患者分期和RP后BCR檢測具有重要價值［12］。PSMA-PET/CT在PCa方面的應用在國外近年來已有較多報道，但主要為68Ga-PSMA-PET/CT，與傳統檢測方式相比，其最大的優勢在于檢驗效能更高，能探測到更多的盆腔淋巴結或骨的微小轉移灶［13-14］。不過68Ga-PSMA-11由于通過腎臟排泄，存在局限性，如示蹤劑在尿路積聚可影響RP后局部復發的診斷，18F-PSMA-1007由于其腎臟排泄低，正好可以避免這方面的影響［15］。18F-PSMA-PET/CT所用示蹤劑的正電子能量低，半衰期長，可進行延遲顯像，能得到更高腫瘤/背景（tumor/background，T/B）值的圖像，對PCa復發病灶的檢出比68Ga-PSMA-PET/CT更敏感［16］。Giesel等［17］采用18F-PSMA-1007 PET/CT檢測的12例BCR患者中9例（75%）存在陽性病灶，且發現的88%（44/50）轉移淋巴結短向直徑小于8 mm，提示18F-PSMA-1007 PET/CT在BCR患者的局部復發定位方面顯示出很高的潛力。有研究［18］對3個學術中心251例RP后BCR行18F-PSMA-1007 PET/CT檢測的患者進行回顧性分析，中位PSA水平為1.2 ng/mL（0.2～228.0 ng/mL），發現其中有204例（81.3%）存在臨床復發，PSA≥2.0 ng/mL組、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL組、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組和0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組的檢出率分別為94.1%（79/84）、90.1%（50/55）、74.5%（35/47）和61.5%（40/65），局部復發率為43.7%（62例），盆腔淋巴結轉移率為40.6%（102例），腹膜后淋巴結轉移率為19.5%（49例），膈上淋巴結轉移率為12.0%（30例），骨和內臟轉移率分別為40.2%（101例）和3.6%（9例），對接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）的患者早期6個月內進行檢查時其檢測效能更高（91.7%vs78.0%），因此18F-PSMA-1007 PET/CT對RP后BCR患者復發的陽性檢出率較68Ga-PSMA PET/CT更高。

本研究中，BCR時以0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組最多（21例，41.18%），檢測發現臨床局部復發或轉移44例（86.27%）（原為45例，1例通過活體組織病理學檢查最終證實為陰性），復發或轉移部位以骨轉移最常見（70.45%），淋巴結轉移次之（63.64%）［其中又以單純盆腔淋巴結轉移最常見（67.86%）］，內臟轉移最少見（4.55%），符合PCa轉移的規律。此外，可見0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL組和PSA≥2 ng/mL組的檢出率最高（100.00%），0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL組的檢出率最低（71.43%），Gleason評分≥8分組的檢出率最高（100.00%），提示可能在PSA和Gleason評分更高的PCa中更易出現臨床復發，隨之陽性檢出率更高，但由于病例數等原因，不同PSA水平組間的檢出率差異無統計學意義，1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL組檢出率較低，可能與病例數少（4例）有關。

對于RP后BCR的PCa患者的治療常規采用SRT，但SRT后經常又出現PSA升高，表明患者在治療前存在放療區域外的病灶，但常規影像學檢查通常卻沒有陽性發現。由于相當一部分RP后BCR患者采用SRT失敗，Emmett等［19］比較18F-FCH PET/CT和68Ga-PSMA-11 PET/CT，采用多參數統計MRI（multiparametric MRI，mpMRI）影像學手段評估篩選能從SRT中獲益的人群，發現68Ga-PSMA-11 PET/CT對BCR患者采用普通影像學檢查表現為陰性/模棱兩可的前列腺窩以外的轉移灶有很高的陽性率。Bluemel等［20］報道45例RP治療后BCR的PCa患者，68Ga-PSMA PET/CT顯像使其中的42.2%患者改變了原來的SRT方案，其中大部分是因為68Ga-PSMA PET/CT發現了盆腔內轉移灶，還發現13.3%的患者有盆腔外轉移灶。Giesel等［21］首次報道18F-PSMA-1007 PET/CT在RP術后和輔助放療后PSA=0.08 ng/mL這個水平發現BCR，在腹膜后和髂血管旁發現17個淋巴結轉移，所以早期采用ADT代替局部挽救治療，提示18F-PSMA-1007 PET/CT可以在PSA非常低的水平提供關鍵的信息以正確地評估疾病，指導臨床治療。本研究中亦有2例患者PSA為0.1～0.2 ng/mL，即早期發現臨床復發或轉移，而傳統影像學檢查為陰性，可見18F-PSMA-1007 PET/CT對RP后BCR患者具有很好的早期臨床診斷價值和陽性檢出率，依據18F-PSMA-1007 PET/CT的精準檢查結果，51例BCR患者最終共有30例（58.82%）改變了原臨床治療方案，表明檢測結果顯著影響RP后BCR患者的臨床治療決策，有利于其最優治療方案的制定。

18F-PSMA-1007 PET/CT檢測對RP后BCR患者是否存在臨床復發具有很好的早期臨床診斷價值和效能，拓寬了BCR患者的檢查評估手段，能為進一步制定精準化、個體化的最優臨床治療策略（如SRT、內分泌治療、挽救性盆腔淋巴結清掃術等）提供指導，并顯著影響其臨床治療決策。