2020年美國心臟病學會《降低2型糖尿病患者心血管風險新型療法的專家共識決策路徑》解讀：降糖更要護心

蘇工，高明喜，楊紅霞

目前全球共有約4.63億糖尿病患者，其中中國糖尿病患者總數約為1.16億，排名世界第一。糖尿病是心腦血管疾病的獨立危險因素，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發生心腦血管疾病的風險增加2～4倍。近20年來，雖然對糖尿病患者在降糖治療方面取得了重大進展，但心血管疾病仍然是2型糖尿病（T2DM）患者死亡的主要原因[1]。在此期間，T2DM的患病率仍在不斷增加，與無糖尿病患者相比，T2DM患者心血管事件的額外風險依然居高不下。因此，優化降糖治療策略以改善這一高危群體的心血管事件結局必然是心血管醫生、內分泌醫生，以及全科醫生重點關注的臨床問題。

大量研究證實，全面控制心血管疾病危險因素，包括健康飲食、體育鍛煉、減肥、戒煙、嚴格控制血壓、降膽固醇及根據指南使用抗血小板藥物等，可以減少T2DM患者心血管事件發生并提高其生存率[2]。除了這些核心建議外，一些特定的降糖藥物策略也可以降低心血管疾病的風險。早在2008年美國食品藥品監督管理局（FDA）就發布了針對T2DM新藥的心血管疾病風險評估指南，旨在確定新型降糖藥物的心血管安全性及心血管獲益。近幾年，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）已被證明可以顯著降低主要不良心血管事件（MACE）的發生風險[3]。雖然這些藥物心血管獲益的確切機制尚不確定，但似乎已超出其本身降糖的直接作用。眾多的循證醫學證據也引發了T2DM臨床治療模式的轉變，降低心血管疾病風險成為糖尿病綜合管理的核心策略。新近，美國心臟病學會（ACC）專家共識決策路徑（ECDP）依據最新的臨床研究證據[4]，更新了2018年ACC的ECDP，為臨床醫生提供了簡潔、實用的新型降糖藥物治療指導，優化臨床治療策略，以期降低T2DM患者的心血管疾病發生風險。

1 SGLT-2抑制劑和GLP-1RA的總體臨床應用路徑

對于年齡≥18歲的T2DM患者，若具有下列1種或以上情況：動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、糖尿病腎病（DKD）、ASCVD高風險，在考慮根據指南進行優化藥物治療及預防的同時（包括生活方式、血壓、血脂、血糖、抗血小板等），可以根據患者具體情況啟用已被證實可帶來心血管獲益的SGLT-2抑制劑或GLP-1RA（見圖1）。

2 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑的應用已成為T2DM患者重要的新型口服降糖治療方法。針對T2DM患者開展的大型隨機對照研究表明，多種SGLT-2抑制劑可以降低已合并ASCVD和/或DKD患者的MACE風險及因HF住院風險。

圖1 SGLT-2抑制劑和GLP-1RA總體臨床應用路徑Figure 1 Pathway summary graphic of SGLT-2 inhibitor and GLP-1RA

2.1 SGLT-2抑制劑的作用機制 SGLT-2是腎近端小管中的鈉-葡萄糖協同轉運體，約90%的尿葡萄糖重吸收由其負責。抑制SGLT-2可以通過促進尿糖排泄來降低血糖。這種效應在高血糖時最為明顯，而在血糖正常時降糖效果則明顯減弱。因此，SGLT-2抑制劑導致低血糖的風險非常低，除非同時與胰島素或胰島素促泌劑同時使用。此外，隨著估算腎小球濾過率（eGFR）的降低，SGLT-2對血糖的影響作用也會變小。除了對血糖有影響外，SGLT-2抑制劑還能產生利尿和利鈉作用，促進體質量減輕和降低收縮壓。雖然SGLT-2抑制劑心血管獲益的機制尚未完全闡明，但其對血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心腎獲益的主要原因，還可能包括利尿作用導致前負荷和后負荷降低、心肌代謝改變和預防心肌纖維化等作用。

2.2 SGLT-2抑制劑的臨床獲益

2.2.1 心血管獲益 EMPA-REG OUTCOME[5]、CANVAS[6]、DECLARE-TIMI[7]等研究結果顯示恩格列凈、坎格列凈、達格列凈均可使MACE的相對發生風險明顯降低。恩格列凈是FDA批準的可降低合并心血管疾病的T2DM患者心血管死亡風險的降糖藥物。坎格列凈被FDA批準用于降低已確診的心血管疾病患者發生MACE的風險。達格列凈已被FDA批準用于降低已確定或有較高ASCVD風險的T2DM患者發生HF的風險。

2.2.2 HF獲益 SGLT-2抑制劑在預防因HF住院及HF和心血管死亡復合終點方面具有顯著的益處。現有研究證實，SGLT-2抑制劑在預防和治療射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠療效。DAPAHF研究顯示無論是否伴有T2DM，達格列凈均可減少HFrEF患者心血管死亡或HF惡化的發生風險[8]。EMPEROR-Reduced研究顯示，恩格列凈可顯著降低HFrEF患者主要終點事件發生率，而且無論是否合并T2DM，恩格列凈治療組獲益幅度均相同[9]。目前多項正在進行的試驗將進一步闡明SGLT-2抑制劑在HFrEF和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者中的最佳作用。

2.2.3 腎臟獲益 在T2DM患者中，坎格列凈、達格列凈和恩格列凈對腎功能有良好的影響。2020年8月公布的DAPA-CKD研究結果顯示，與安慰劑組相比，達格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復合終點事件減少39%，次要終點事件之一的全因死亡率降低31%，而且無論患者是否合并糖尿病，達格列凈治療的獲益幅度相同[10]。SGLT-2抑制劑腎臟獲益的機制可能包括腎小管球間反饋、降低腎小球高壓、抑制超濾損傷及對鈉-氫交換影響等。

2.3 SGLT-2抑制劑用藥規范 坎格列凈、達格列凈和恩格列凈的用藥規范見表1。

2.4 SGLT-2抑制劑的臨床應用路徑 對于年齡≥18歲且具有ASCVD、HF、DKD或ASCVD高風險中1種或以上情況的T2DM患者，如處于妊娠/哺乳期或 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，則不可啟用SGLT-2抑制劑（尚無相關安全數據）。如患者未處于妊娠/哺乳期且eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，則對患者個體情況和用藥習慣等優先事項進行討論后，如患者愿意，可應用坎格列凈、達格列凈或恩格列凈等已被證實可帶來ASCVD、HF或DKD獲益的SGLT-2抑制劑；如有必要，可調整其他降糖策略。另外，醫師應密切監測患者對治療的反應，并考慮進一步降低心血管疾病發生風險的治療方法（見圖2）。

3 GLP-1RA

GLP-1RA類的特定藥物同樣表現出能夠幫助T2DM患者預防心血管事件的作用，尤其是針對已經罹患ASCVD的患者。多項研究表明，阿比魯肽、度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽（注射型）可降低患者MACE風險。度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽（注射型）是目前GLP-1RA類的首選藥物（阿比魯肽在美國已不再供應）。

3.1 GLP-1RA的作用機制 胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是腸道營養攝入后從回腸末端和結腸釋放的一種肽類激素。GLP-1RA可激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞合成并釋放胰島素、減少胰高血糖素分泌及延遲胃排空導致飽腹感減少進食來降低血糖。GLP-1RA對其他重要的心血管危險因素也有改善作用，包括減重、降壓、降脂及抗炎作用。GLP-1RA單獨使用極少發生低血糖，但與其他降糖藥物（如磺脲類降糖藥、噻唑烷二酮類藥物、胰島素）聯用時低血糖發生風險增加。

表1 SGLT-2抑制劑用藥規范Table 1 Administration of SGLT-2 inhibitors

圖2 SGLT-2抑制劑管理T2DM患者心血管風險臨床應用路徑Figure 2 Guidance for managing CV disease risk in patients with T2DM using SGLT-2 inhibitors

3.2 GLP-1RA的臨床獲益

3.2.1 心血管獲益 到目前為止，度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽（注射型）已被FDA批準用于降低成人T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件風險，度拉魯肽是唯一被批準用于未確診ASCVD患者的降低心血管疾病風險的藥物。

3.2.2 腎臟獲益 大量臨床研究及對心血管終點試驗（CVOT）的次要終點或探索性終點分析結果提示，GLP-1RA可以減少T2DM患者尿蛋白排泄量，從而帶來潛在的腎臟獲益。對于T2DM合并慢性腎臟病（CKD）患者，可以考慮聯合使用具有潛在腎臟保護作用的GLP-1RA。

3.2.3 體質量獲益 使用GLP-1RA可以預期減輕體質量，度拉魯肽、艾塞那肽和利拉魯肽的減重幅度為2%～4%，司美格魯肽在標準降糖劑量下可減重4～6 kg。

3.2.4 對HF的影響 目前國際上已完成的7項大型CVOT研究的亞組分析結果表明，GLP-1RA未能帶來HF獲益。GLP-1RA治療可增加T2DM患者的靜息態心率，而心率顯著增加與嚴重HF患者的不良臨床結局有關。因此，T2DM合并HFrEF患者在失代償期使用GLP-1RA時應謹慎。

3.3 GLP-1RA用藥規范 度拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、司美格魯肽（注射型）、司美格魯肽（口服型）用藥規范見表2。

3.4 GLP-1RA的臨床應用路徑 對于年齡≥18歲且具有ASCVD或ASCVD高風險中1種或以上情況的T2DM患者，如處于妊娠/哺乳期，則不可啟用GLP-1RA（尚無相關安全數據）。如患者未處于妊娠/哺乳期，則對患者個體情況和用藥習慣等優先事項進行討論后，如患者愿意選擇GLP-1RA治療，可應用度拉魯肽、利拉魯肽或司美格魯肽（注射型）等已被證實可帶來ASCVD獲益的GLP-1RA類藥物；應用過程中，應從最低劑量開始，并按照說明書進行劑量滴定，以最大限度地減少不良反應。如有必要，可調整其他降糖治療策略。另外，醫師應密切監測患者對治療的反應，并考慮進一步降低心血管疾病風險的治療方法（見圖3）。

4 新型降糖藥物治療時的常見問題

4.1 應該給什么樣的患者推薦使用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA？ 目前來看，SGLT-2抑制劑和GLP-1RA類藥物帶來的心血管獲益均較為明顯，這對T2DM合并心血管疾病的患者是很大利好。本專家共識列出了臨床醫師可考慮應用上述藥物的主要情形和注意事項。符合以下情形的T2DM患者可啟用具有明確心血管或腎臟獲益的SGLT-2抑制劑或GLP-1RA類藥物：（1）T2DM合并ASCVD的患者可應用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA；（2）T2DM患者目前治療方案中不包含SGLT-2抑制劑或GLP-1RA的，如臨床診斷患有ASCVD可應用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA，如臨床診斷患有DKD和/或HF可應用SGLT-2抑制劑；（3）ASCVD患者臨床診斷發現合并T2DM時可應用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA，DKD和/或HF患者臨床診斷發現合并T2DM時可應用SGLT-2抑制劑；（4）因ASCVD事件入院的T2DM患者，出院（密切門診隨訪）時可應用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA；因HF入院的T2DM患者，出院（密切門診隨訪）時可應用SGLT-2抑制劑；（5）合并嚴重腎臟病的T2DM患者可應用SGLT-2抑制劑或在 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時應用GLP-1RA；（6）T2DM患者確認具有ASCVD高風險時可應用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA，確認具有HF高風險時可應用SGLT-2抑制劑。

表2 GLP-1RA用藥規范Table 2 Administration of GLP-1RAs

圖3 GLP-1RA管理T2DM患者心血管風險臨床應用路徑Figure 3 Guidance for managing CV disease risk in patients with T2DM using GLP-1RAs

4.2 患者在啟動SGLT-2抑制劑或GLP-1RA之前是否需要服用二甲雙胍？ 盡管在一些顯示SGLT-2抑制劑和GLP-1RA具有心血管獲益的關鍵研究中，基線接受二甲雙胍治療的患者比例很高（約75%），但仍存在相當一部分患者未接受二甲雙胍治療，目前沒有證據表明這兩類藥物的心臟保護作用因患者基線時是否服用二甲雙胍而有所不同。目前的ADA指南繼續推薦二甲雙胍作為T2DM患者降糖的一線治療。但最新的歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲糖尿病研究協會（EASD）的指南建議對于新診斷的T2DM合并心血管疾病或具有高心血管疾病風險的患者，可以在二甲雙胍之前首先啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA治療[11]。也可以參照歐洲糖尿病初級保健學會（Primary Care Diabetes Europe）2型糖尿病基層管理指南推薦，大多數T2DM合并心血管疾病或心血管疾病高危的患者可以直接啟動二甲雙胍聯合SGLT-2抑制劑或GLP-1RA作為首選方案[12]。

4.3 SGLT-2抑制劑和/或GLP-1RA能否用于糖化血紅蛋白（HbA1c）水平控制良好的患者的心血管保護？ 啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA 降低心血管事件風險不應取決于HbA1c水平。然而，對于HbA1c水平控制良好且正在使用胰島素、磺脲類或格列奈類降糖藥的患者，啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA的方案應該考慮到可能會導致低血糖發生率增加，應對原來使用的藥物劑量進行調整以避免低血糖。另外，在加入SGLT-2抑制劑或GLP-1RA后，應繼續努力達到血糖和血壓的治療目標，堅持調脂、抗血小板、抗栓和戒煙等危險因素防治措施。

4.4 是否可以同時使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA？ DURATION-8研究中顯示隨機分配的達格列凈聯合艾塞那肽治療組比達格列凈單藥組和艾塞那肽單藥組獲得了更大的降壓和減重效果[13]。幾項隨機、安慰劑對照試驗結果顯示度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽聯合SGLT-2抑制劑治療可以使患者獲得更明顯的降糖效果[14-16]。雖然到目前為止，還沒有聯合使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA對心血管預后影響的研究，但從作用機制和臨床療效來看，SGLT-2抑制劑和GLP-1RA二者的降糖機制具有互補性，非降糖作用具有疊加性，兩藥聯合使患者得到心血管獲益也應是合理的。目前歐洲和美國的T2DM管理指南均有聯合使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA的降糖治療方案推薦。但我國尚未開展SGLT-2抑制劑和GLP-1RA聯合治療的適應證研究，另外，兩種藥物的聯合應用也可能會增加患者的經濟成本。因此，如需二者聯用，建議征得患者知情同意。

4.5 SGLT-2抑制劑引起的外生殖器、泌尿系統感染問題 SGLT-2抑制劑可能增加生殖器真菌感染的風險（念珠菌性陰道炎，陰莖炎）。應對所有用藥患者告知并加強個人會陰部衛生來降低感染風險。雖然這些感染通常不嚴重，并且可以通過短期應用抗真菌藥物治愈，但對有免疫功能低下等感染高風險的患者，應進行用藥前教育和嚴密監測。盡管接連有接受SGLT-2抑制劑治療的患者出現需要住院治療泌尿系統感染的報道，但一些大型臨床研究表明SGLT-2抑制劑與安慰劑之間的泌尿系統感染發生率并沒有差異。還有極個別的SGLT-2抑制劑上市后報告患者出現會陰壞死性筋膜炎，導致FDA要求在SGLT-2抑制劑處方說明中添加相關警告。但這些罕見且嚴重的感染是否與SGLT-2抑制劑的使用有因果關系尚不清楚。總體來說，女性較男性更容易發生SGLT-2抑制劑相關的泌尿、生殖系統感染，對具有高感染危險人群應加強相關監測，一旦發生應立即向泌尿科/婦科醫生尋求幫助。

4.6 SGLT-2抑制劑引起的酮癥酸中毒問題 服用SGLT-2抑制劑的患者可能在沒有明顯高血糖的情況下發生酮癥酸中毒，通常稱為“正血糖型糖尿病酮癥酸中毒”，不過更為常見的酮癥酸中毒還是伴隨有中重度的血糖升高。多項大型隨機對照試驗中，SGLT-2抑制劑導致T2DM患者發生酮癥酸中毒的風險均相對較低，尤其是那些不需要胰島素治療的患者。但隨著SGLT-2抑制劑用于1型糖尿病患者治療的申請獲批，酮癥酸中毒的報道越來越多。這可能與胰島素停藥、碳水化合物攝入限制過于嚴格、軟飲料攝入過多等因素有關。因此，臨床醫生在給患者應用SGLT-2抑制劑前應仔細詢問，確保SGLT-2抑制劑不用于伴有反復酮癥酸中毒病史、酮癥酸中毒初期癥狀或碳水化合物攝入嚴格限制的患者。應盡量避免一些誘發因素，如停用胰島素、應用潑尼松、脫水、血糖控制不佳等。為了避免發生酮癥酸中毒，啟動SGLT-2抑制劑時應盡量避免每天胰島素總量減少超過20%。僅用口服降糖藥物治療的患者發生正血糖型糖尿病酮癥酸中毒的風險較低。采用復雜胰島素治療方案或脆性糖尿病患者應與臨床醫生詳細討論增加SGLT-2抑制劑的方案。有酮癥酸中毒體征或癥狀的患者，如呼吸困難、惡心、嘔吐和腹痛，應指導患者停用SGLT-2抑制劑并立即就醫。

4.7 SGLT-2抑制劑或GLP-1RA與低血糖 應用胰島素或胰島素促泌劑（如磺酰脲類或格列奈類）的患者，特別是在HbA1c已經很好地控制在基線水平時，在添加SGLT-2抑制劑或GLP-1RA時，應被告知有發生低血糖事件的風險。在這些患者中，停止或減少使用磺脲類或格列奈類藥物或適度減少每日總胰島素劑量（≤20%）可降低低血糖的風險。胰島素或胰島素促分泌劑的劑量調整應被視為合理的起點，但任何調整均應基于臨床判斷，并應針對每個患者的需要和要求量身定制。復雜的胰島素治療方案或脆性糖尿病患者應與臨床醫生詳細溝通制定調整方案。建議這些患者在開始使用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA后的前3～4周密切進行血糖水平自我監測。相比之下，在不使用胰島素或胰島素促泌劑的患者中，添加SGLT-2抑制劑或GLP-1RA并沒有明顯增加低血糖的風險。

4.8 GLP-1RA所致消化道反應的處理措施 應告知患者短暫的惡心是GLP-1RA一種相對常見的不良反應。可以通過幾種方法減少患者惡心和嘔吐等不良反應：（1）從最低劑量開始，根據藥物說明建議逐漸增加劑量，當惡心感明顯時停止劑量增加，或者減小劑量；（2）低脂飲食也會減少惡心感；（3）在接受GLP-1RA治療的患者中惡心感通常是自限性的，并不意味著胃腸道有病理性改變，然而對于臨床上有胃輕癱的患者，使用GLP-1RA時仍應謹慎；（4）如果停止GLP-1RA治療后再次啟動，應再次從最低劑量開始，并逐漸提高滴定劑量，以避免復發性惡心和嘔吐。

4.9 GLP-1RA是否可與二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑聯合使用？ GLP-1RA不應該與DPP4抑制劑聯合使用，因為這兩種抑制劑均是通過GLP-1信號通路發揮作用，而且目前還沒有將二者聯合使用的研究報道。

5 總結

目前臨床醫生給予T2DM患者的治療模式正在發生改變。之前，心血管專家專注于對糖尿病患者心血管疾病危險因素的改善，而并沒有熱衷于調整控制血糖的藥物治療方案，部分原因是他們也未期待這些藥物能顯示出明顯、直接的心血管益處。而被證明具有明確心血管獲益的新型降糖藥SGLT-2抑制劑和GLP-1RA的出現無疑給臨床的降糖治療決策提供了更優的選擇。多項設計良好的大規模隨機臨床研究均證明SGLT-2抑制劑和GLP-1RA這兩類的大多數藥物可以降低T2DM患者（大多數合并有ASCVD）急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的發生率。SGLT-2抑制劑還有明確的HF獲益和腎功能獲益的證據，即使在非T2DM的患者中HF獲益也依然顯著。而且這些心血管獲益似乎與這兩類藥物降低血糖水平的強度無關。因此，心血管專家和內分泌專家現在需要將這些藥物納入T2DM患者的臨床治療決策中，基層醫療人員及全科醫生也需要對相關的降糖治療方案進行深入了解，以優化糖尿病患者的臨床療效。

該專家共識是為臨床醫生提供了啟動和監測SGLT-2抑制劑和GLP-1RA以降低心血管風險的實用指南。此外，該共識應與已建立的預防T2DM患者心血管并發癥風險的管理指南一起使用，包括血脂管理、血壓管理和抗血小板治療指南。T2DM合并心血管疾病患者的治療日益復雜，需要跨專業、多學科管理團隊協調合作實現提高患者生存率和生活質量的治療目標。該共識強調了新療法相關的潛在好處和風險，并試圖提供合理使用這些藥物的規范。然而新的證據仍會不停涌現，一些大型的臨床研究目前正在進行中。因此，隨著新證據的出現，本共識提出的治療策略推薦也可能會發生變化，但改善T2DM合并ASCVD患者心血管預后的總體目標將保持不變。

作者貢獻：蘇工負責文章的設計、構思、修改、指導，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；蘇工、高明喜、楊紅霞負責文獻收集、翻譯、整理，撰寫論文。

本文無利益沖突。