糖皮質激素對靜脈丙種球蛋白非敏感性川崎病患兒自主神經功能變化的影響研究

付強 ，黃華麗 ，李愛民 ，2

川崎病（kawasaki disease，KD）又稱黏膜皮膚淋巴結綜合征，與感染導致超抗原形成有關，T、B淋巴細胞激活、免疫復合物沉積于血管壁引起血管炎，主要引起心臟冠狀動脈擴張，甚至冠狀動脈瘤形成，同時導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），炎性因子及氧自由基損傷心肌，嚴重者可導致休克綜合征、心功能不全，甚至心肌纖維化等。據報道，膿毒癥導致SIRS可伴有機體自主神經功能紊亂，交感神經/迷走神經功能失衡，兒茶酚胺釋放增多，乙酰膽堿相對減少，心率增快，血壓升高，心肌耗氧量增加等，部分可有期前收縮、傳導阻滯等[1]。成人冠狀動脈峽窄、心肌缺血可導致心交感神經功能降低[2]。國外有研究認為，急性期KD患兒副交感神經功能降低[3]。但自主神經功能變化是否參與KD冠狀動脈損害，國內外均未見報道。對于KD的治療，目前主要使用阿司匹林及靜脈丙種球蛋白（IVIG）聯合療法，但有相當一部分患兒使用了足量IVIG后病情仍無緩解，需加用糖皮質激素甚至其他免疫抑制劑。KD延遲緩解會導致嚴重并發癥風險增加，如川崎休克綜合征、巨噬細胞活化綜合征、多器官功能不全等，從而導致預后不良。傳統觀點認為糖皮質激素可改變迷走神經興奮性，并促進血液凝固，增加冠狀動脈瘤形成風險，不建議早期應用，但糖皮質激素是否會導致冠狀動脈瘤發生風險增加，目前尚缺乏大樣本研究。本研究通過觀察KD患兒24 h動態心電圖心率變異性（HRV）的變化，探討自主神經功能在KD冠狀動脈擴張中的作用，并觀察IVIG非敏感性KD患兒應用糖皮質激素治療前后自主神經功能的變化，且是否會增加冠狀動脈損害風險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017-01-01至2019-06-30在荊州市中心醫院兒科住院的40例急性期KD患兒為研究對象，納入標準[4]:（1）發熱時間＞5 d。（2）符合KD診斷標準，即具備以下條件中的至少4項：①四肢末端表現為急性期手（腳）掌發紅、指（趾）端腫脹，恢復期（2～3周）出現指（趾）甲緣脫屑；②多形性皮疹；③雙側球結膜充血但無分泌物；④唇和口腔發紅：唇皸裂、楊梅舌、口腔和咽部黏膜彌散性充血；⑤頸部淋巴結病變（直徑＞1.5 cm），常為單側。排除標準：（1）表現為發熱、皮疹、淋巴結腫大（如敗血癥、急性化膿性淋巴結炎、急性蕁麻疹、急性化膿性結膜炎等）的患兒。（2）近期使用過影響HRV藥物（如腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β-受體阻滯劑、洋地黃類等）的患兒。（3）其他心臟疾病（如先天性心臟病、心肌病、心肌炎等）患兒。

1.1.1 分組 按有無合并冠狀動脈損害（CAL）分組：（1）合并CAL組：共14例，其中男8例，女6例；年齡1.1～6.0歲，中位年齡1.9歲。（2）不伴CAL組：共26例，其中男16例，女10例；年齡1.5～7.0歲，中位年齡2.3歲。CAL診斷標準參考《諸福棠實用兒科學（8版）》[4]，二維超聲心動圖探查冠狀動脈，正常兒童冠狀動脈內徑：≤3歲，冠狀動脈內徑＜2.5 mm；＞3～9歲，冠狀動脈內徑＜3 mm；＞9歲，冠狀動脈內徑＜3.5 mm。如果兒童冠狀動脈內徑超過參考范圍，或冠狀動脈局部內徑較鄰近處明顯擴大（≥1.5倍）則確診CAL。選取同期入院體檢的健康兒童15例為對照組，男11例，女4例；年齡1.5～8.0歲，中位年齡2.5歲。排除標準：（1）患有先天性心臟病或其他慢性疾病史；（2）近期罹患急性上呼吸道感染或急性胃腸炎；（3）近期服用含有麻黃堿或咖啡因等成分的“感冒藥”；（4）近期有創傷手術史等。本研究經本院倫理學委員會審批（批準號：20191005），研究對象家屬均知情同意。3組年齡、性別比較，差異均無統計學意義（Z=1.16，P=0.159；Fisher's確切概率法，P=0.381）。

1.1.2 IVIG非敏感性KD診斷標準 KD患兒在發病10 d內接受IVIG 2 g/kg靜脈滴注治療，36～48 h后體溫仍高于38 ℃，或體溫穩定2～7 d后再次發熱，并符合至少一項KD診斷標準。

1.2 研究方法

1.2.1 合并CAL組和不伴CAL組治療方法 KD患兒入院后均口服阿司匹林，30～50 mg·kg-1·d-1，分3次；體溫穩定3～5 d后逐漸減量，維持劑量3～5 mg·kg-1·d-1，分2～3次；不伴CAL組用藥至少2個月，合并CAL組用藥至冠狀動脈恢復正常。KD患兒均同時使用IVIG靜脈滴注，2 g/kg，1 d用完，或1 g·kg-1·d-1，連用2 d；若36～48 h后體溫仍高于38 ℃，或體溫穩定2～7 d后再次發熱，則再使用IVIG靜脈滴注（共2 g/kg）；若為IVIG不敏感，則加用甲潑尼龍靜脈滴注，2～4 mg/kg加入10%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注，1次/d，體溫穩定3 d后，改用潑尼松片1.0～1.5 mg·kg-1·d-1分次口服，逐漸減量至停藥，療程2～3周。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 監測24 h動態心電圖HRV變化 采用24 h動態心電圖監測所有兒童全程正常竇性心搏間期標準差（SDNN）、每5 min節段平均心搏間期均值標準差（SDANN）、心搏間期差值＞50 ms個數百分比（pNN50）、全程相鄰心搏間期差值均方根值（RMSSD）。

1.2.2.2 監測IVIG非敏感性KD患兒24 h動態心電圖HRV變化 采用24 h動態心電圖分別于IVIG非敏感性KD患兒加用甲潑尼龍治療前（治療前）、加用甲潑尼龍治療后體溫穩定48 h（治療后），監測SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD變化。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；治療前后比較采用配對t檢驗。不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，多組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組兒童24 h動態心電圖HRV變化情況比較 對照組、不伴CAL組、合并CAL組SDANN比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組、不伴CAL組、合并CAL組SDNN、pNN50、RMSSD比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；合并CAL組、不伴CAL組SDNN、pNN50、RMSSD較對照組均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；合并CAL組SDNN、pNN50、RMSSD較不伴CAL組均降低，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 IVIG非敏感性KD患兒24 h動態心電圖HRV變化情況比較 共有6例IVIG非敏感性KD患兒，且均合并CAL。IVIG非敏感性KD患兒治療后SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1 三組兒童24 h動態心電圖HRV變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of HRV changes of 24-hour ambulatory electrocardiogram among three groups of children

表1 三組兒童24 h動態心電圖HRV變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of HRV changes of 24-hour ambulatory electrocardiogram among three groups of children

注：與對照組比較，aP＜0.05；與不伴CAL組比較，bP＜0.05；SDNN=全程正常竇性心搏間期標準差，SDANN=每5 min節段平均心搏間期均值標準差，pNN50=心搏間期差值＞50 ms個數百分比，RMSSD=全程相鄰心搏間期差值均方根值，CAL=冠狀動脈損害，HRV=心率變異性

組別 例數 SDNN（ms） SDANN（ms） pNN50（%） RMSSD（ms）對照組 15 156.9±46.2 141.3±35.8 19.9±10.4 59.4±19.5不伴CAL組 26 127.1±31.9a 145.6±40.3 10.2±6.3a 41.1±17.9a合并CAL組 14 107.3±25.8ab 138.9±38.2 6.9±4.7ab 28.9±15.0ab F值 58.21 3.58 75.95 82.37 P值 ＜0.001 0.090 ＜0.001 ＜0.001

表2 甲潑尼龍治療前后IVIG非敏感性KD患兒24 h動態心電圖HRV變化情況比較（±s，n=6）Table 2 Comparison of changes in HRV of 24-hour ambulatory electrocardiogram in KD children with IVIG resistance before and after the methylprednisolone treatment

表2 甲潑尼龍治療前后IVIG非敏感性KD患兒24 h動態心電圖HRV變化情況比較（±s，n=6）Table 2 Comparison of changes in HRV of 24-hour ambulatory electrocardiogram in KD children with IVIG resistance before and after the methylprednisolone treatment

時間 SDNN（ms） SDANN（ms） pNN50（%） RMSSD（ms）治療前 131.2±22.8 127.3±26.3 8.2±4.7 37.6±16.7治療后 125.8±18.9 130.8±23.7 7.9±4.1 33.8±12.4 t配對值 1.94 -1.36 0.70 0.46 P值 0.11 0.23 0.51 0.66

3 討論

KD是累及全身多個系統的血管炎性疾病，15%～20%未經治療可發生冠狀動脈擴張。KD具體發病機制尚未完全明了，可能與抗原抗體復合物沉積于血管壁，使血管壁產生免疫性損害、血管內皮細胞損傷、膠原暴露、血小板黏附聚集、炎性因子釋放、凝血系統激活等有關。嚴重者可形成冠狀動脈瘤，引起心肌缺血梗死等。自主神經功能變化有無參與其中，鮮有文獻報道。

本研究發現，急性期KD患兒RMSSD、pNN50較健康對照組兒童明顯降低，反映副交感神經張力降低，與KIKUCHI等[3]研究相符；SDANN值無明顯變化，反映交感神經張力無明顯變化，這一結果說明KD急性期存在明顯的自主神經功能紊亂。膿毒癥導致SIRS時，交感神經興奮性升高，兒茶酚胺分泌增加，心率增快，心肌收縮力增強，是機體的代償反應。膿毒癥休克多為“高排低阻”性休克，其休克的主要機制是微循環衰竭，心功能受損程度不顯著[5-6]。而嚴重KD亦可造成休克綜合征，超聲心動圖多伴有左房室反流及右房室反流，提示心力衰竭導致低心排量休克較微循環障礙更甚，同時有大量炎性因子及氧自由基對心肌的直接損害參與其中[7-9]。在疾病或應激狀態下，機體需要分泌更多的兒茶酚胺維持穩態，如與心臟β-受體結合提高心肌收縮力，以及與心臟及血管壁α受體結合導致心率增快、血壓升高，由此滿足機體疾病或應激狀態下的需要，但KD患兒交感神經張力無變化，腎上腺髓質分泌兒茶酚胺并無增加，有可能導致心臟代償能力不足，表現為心律失常、心肌收縮力下降、心力衰竭、甚至心源性休克等[10]。

同時，本研究發現，與不伴CAL組比較，合并CAL組RMSSD、pNN50明顯降低，說明合并CAL患兒副交感神經張力明顯較不伴CAL患兒降低，迷走神經末梢釋放活性遞質乙酰膽堿具有擴張冠狀動脈作用，增加心肌血流量[10-11]，當其釋放減少時，冠狀動脈血流量減少，血流產生淤滯、渦流、血小板更容易聚集在受損的血管壁處，促進血管炎加劇，血栓形成及血管擴張等。這一結果提示KD患兒迷走神經張力明顯降低，增加合并CAL可能性。

此外，本研究還發現，甲潑尼龍治療前后，KD患兒RMSSD、pNN50無統計學差異，表明糖皮質激素干預治療并未改變KD患兒迷走神經張力。以往的觀點認為糖皮質激素可促凝，可能加劇冠狀動脈瘤形成[12]。假如糖皮質激素降低KD患兒迷走神經張力，將導致乙酰膽堿分泌減少，冠狀動脈血流減少，血小板附壁，血栓形成，但本研究結果并不支持糖皮質激素改變KD患兒迷走神經功能，所以某種程度上說明急性期應用糖皮質激素治療IVIG非敏感性KD是一種值得信賴的選擇。2017年美國心臟病學會（AHA）在KD管理中重申，在使用IVIG的基礎上，早期使用糖皮質激素聯合阿司匹林，有利于治療[13]。

本研究存在一定局限性：（1）尚缺乏大樣本研究，需要擴大樣本量進行驗證；（2）未對各組兒童血兒茶酚胺水平，如腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺等進行觀察，將在下一步大樣本量前瞻性研究中深入探討。

綜上所述，急性期KD患兒存在自主神經功能紊亂，迷走神經興奮性降低可能與冠狀動脈擴張有關。糖皮質激素對IVIG非敏感性KD自主神經功能無明顯影響，無依據認為早期應用糖皮質激素可改變KD患兒自主神經功能，從而促進CAL發生。

作者貢獻：付強進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析；付強、黃華麗、李愛民進行數據收集及整理；付強進行統計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文、論文的修訂；付強、李愛民負責文章的質量控制及審校；付強對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。