血液透析前后血pH值變化程度與維持性血液透析患者死亡的相關性研究

鄂靜，孔冉冉，解立怡，余曉洋，馮婕*

終末期腎臟?。‥SRD）患者的酸堿平衡紊亂是造成蛋白質能量消耗、炎癥、內分泌紊亂和骨代謝異常的重要因素之一，因此更好地控制并維持體內的酸堿平衡有助于提高患者的生存率，降低并發癥發生率，提高患者生活質量[1-2]。代謝性酸中毒還可能升高維持性血液透析（MHD）患者的死亡率，但是其具體機制仍不清楚。雖然指南對血液透析前HCO3-水平進行了推薦，例如國家腎臟基金會腎臟疾病結果質量倡議（NKF-KDOQI）[3]推薦 HCO3-≥22 mEq/L，透析結果和用藥方式研究（DOPPS）[4]推薦HCO3-為 19～22 mEq/L，歐洲最佳血液透析實踐指南（EBPG）[5]推薦HCO3-為20～22 mEq/L，但是由于推薦標準差異較大，對理想的HCO3-水平始終存在爭論。酸堿平衡中另一個重要指標是pH值。pH值是根據CO2和HCO3-水平計算得出的，且受CO2的影響。體外細胞實驗發現細胞的酶活性受pH值的影響較大，因此探討血pH值的變化對于MHD患者的預后具有重要的臨床意義。目前更多的研究聚焦于血液透析前HCO3-水平的監測，其他影響酸堿平衡的指標諸如透析前pH值、透析后pH值以及透析后HCO3-水平，其對于MHD患者臨床預后影響的研究相對較少。本研究通過監測透析后和透析前pH差值（ΔpH），探討其與MHD患者全因死亡、心血管疾病死亡的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2013年6月于寧夏回族自治區人民醫院血透中心病情穩定的162例MHD患者為研究對象，原發病為慢性腎炎，均接受MHD≥3個月，透析頻率2～3次/周，4 h/次。根據改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南，腎小球濾過率＜15 ml/min即診斷為慢性腎臟病5期，有尿毒癥癥狀。排除標準：（1）3個月內發生過嚴重心腦血管事件；（2）有惡性腫瘤、嚴重營養不良；（3）存在基礎肺部疾病?；颊呔鶎ρ芯恐椴⒑炇鹬橥鈺?，本研究方案經本院倫理委員會審核通過（倫理審批號為2013倫審[科研]第56號）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 患者采用碳酸氫鹽透析液、聚砜膜透析器進行動靜脈內瘺血液透析，血流量200～350 ml/min，透析液流量500 ml/min。收集患者一般資料，包括性別、年齡、透析齡、隨訪時間、血清蛋白、血紅蛋白、空腹血糖、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素、B型腦鈉肽（BNP）、肌酐、尿素氮、尿酸、尿素清除指數（SpKt/V）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血清鐵、總鐵結合力、鐵蛋白、收縮壓、舒張壓、透析前后血pH值、透析前后血CO2、透析前后血HCO3-。

1.2.2 分組 根據ΔpH中位數，將患者分為ΔpH＜0.099 5組和ΔpH≥0.099 5組。

1.3 隨訪 對患者進行隨訪，1次/3個月，門診隨訪，主要隨訪指標包括患者一般資料（血壓、心率、透析模式、抗凝藥物使用等）、復查實驗室檢查、藥物使用情況。隨訪終點事件為患者死亡（包括全因死亡及心血管疾病死亡），隨訪截止時間為2019年5月。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件進行數據分析。正態分布計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡危險因素分析采用COX回歸分析；采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者ΔpH與死亡的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況及生化檢查結果 隨訪6年，排除缺少透析后血pH值資料的患者12例，另外8例因其他資料登記不全而排除，最終入選142例患者，男74例，女68例；平均年齡（60.4±13.9）歲；平均透析齡（165.8±75.2）個月。142例患者中全因死亡患者39例，心血管疾病死亡26例。ΔpH≥0.099 5組血磷、肌酐、尿素氮、尿酸、SpKt/V、透析后pH值高于ΔpH＜0.099 5組，透析前pH值、透析后CO2、透析前HCO3-、全因死亡率和心血管疾病死亡率低于ΔpH＜0.099 5組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組性別、年齡、透析齡、隨訪時間、血清蛋白、血紅蛋白、空腹血糖、hs-CRP、血鈣、全段甲狀旁腺素、BNP、TC、TG、LDL、HDL、血清鐵、總鐵結合力、鐵蛋白、血壓、透析前CO2、透析后HCO3-、應用藥物情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡危險因素的COX回歸分析 分別以是否存在全因死亡（賦值：是=1，否=0）、心血管疾病死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡（賦值：≥60歲=1，＜60歲=0）、血清蛋白（賦值：≥40 g/L=1，＜40 g/L=0）、hs-CRP（賦值：≥2.49 mg/L=1，＜2.49 mg/L=0）、肌酐（賦值：≥988.76 mmol/L=1，＜988.76 mmol/L=0）、尿酸（賦值：≥485.62 mmol/L=1，＜485.62 mmol/L=0）、舒張壓（賦值：≥77 mm Hg=1，＜77 mm Hg=0）、透析前pH值（賦值：≥7.31=1，＜7.31=0）及ΔpH（賦值：ΔpH≥0.099 5=1，ΔpH＜0.099 5=0）為自變量，進行單因素COX分析結果顯示，年齡（HR=2.107，P=0.019）、血清蛋 白（HR=0.429，P=0.006）、hs-CRP（HR=3.766，P＜0.001）、肌酐（HR=0.428，P=0.008）、尿酸（HR=0.461，P=0.016）、舒張壓（HR=0.496，P=0.021）、透析前pH 值（HR=2.082，P=0.025）、ΔpH（HR=0.516，P=0.048）是MHD患者全因死亡的影響因素（見表2）；hs-CRP（HR=2.377，P=0.036）、 尿 酸（HR=0.368，P=0.015）、 透 析 前 pH值（HR=2.718，P=0.020）、ΔpH（HR=0.411，P=0.036）是MHD患者心血管疾病死亡的影響因素（見表3）。將單因素分析中P值小于0.1的因素納入多因素COX回歸分析。多因素分析結果顯示，hs-CRP（HR=3.736，P=0.001）、舒張壓（HR=0.372，P=0.007）、ΔpH（HR=0.496，P=0.042）與MHD患者全因死亡相關（見表4）；hs-CRP（HR=2.464，P=0.035）、ΔpH（HR=0.412，P=0.039）與MHD患者心血管疾病死亡相關（見表5）。

表1 MHD患者一般特征及生化檢查結果Table 1 General characteristics and biochemical examination results of MHD patients

2.3 MHD患者ΔpH與預后的關系 ΔpH＜0.099 5組全因死亡、心血管疾病死亡患者累積生存率低于ΔpH≥0.099 5組患者（χ2=4.127、4.684，P=0.042、0.030，見圖 1～2）。

表2 MHD患者全因死亡影響因素的單因素COX回歸分析Table 2 Univariate COX regression analysis of influencing factors of allcause death in MHD patients

表4 MHD患者全因死亡影響因素的多因素COX回歸分析Table 4 Multivariate COX regression analysis of influencing factors of allcause death in MHD patients

表5 MHD患者心血管疾病死亡影響因素的多因素COX回歸分析Table 5 Multivariate COX regression analysis of influencing factors of cardiovascular disease death in MHD patients

3 討論

維持性血液透析患者的死亡率較普通人群顯著升高，這主要是由于血管鈣化、氧化應激、炎癥、營養不良、高血壓、脂代謝紊亂等多種因素造成[6-7]。尿毒癥及代謝性酸中毒的環境會導致脂質氧化，也會促進炎癥發展及炎性因子釋放[8]。因此，越來越多的研究聚焦于血液透析患者透析間期的酸堿平衡問題[9]。但是，酸堿平衡與血液透析患者死亡率的關系始終存在爭議。有研究報道透析前HCO3-水平、死亡率及住院率存在U型曲線的關系[4]。血清HCO3-＞24 mEq/L及 ＜19 mEq/L均會增加死亡和住院的風險，但是對該人群調整了營養因素、炎癥、并發癥等因素，高水平HCO3-患者與死亡率的相關關系逐漸下降[6，10]。這提示透析前高水平HCO3-可能與患者營養不良、持續的炎癥、伴隨疾病密切相關。因此有研究認為透析患者的低水平HCO3-代表的是更好的營養狀態，具有更好的生存率[11]。年齡可能也是影響HCO3-水平的一個影響因素，老年人具有較年輕人高的HCO3-水平，這可能是由于動物蛋白攝入少導致更少的酸負荷[12-14]。但MHD患者酸中毒除受HCO3-水平影響外，還取決于CO2分壓水平。當pH值=7.4時，CO2分 壓 在 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，HCO3-水平會在 21～27 mmol/L 之間浮動[9]。所以使用HCO3-作為靶目標會出現治療上的問題。此外一些動物和細胞上的研究也提示，酶反應更多的是受到pH值的影響，而不是HCO3-水平的影響[15-17]。因此透析患者全身酶反應代謝應受pH值的影響，pH值相較于HCO3-作為預測透析患者預后的指標具有更高的穩定性和重要性。

圖1 ΔpH與MHD患者全因死亡關系的生存曲線Figure 1 Survival curve of relationship between ΔpH and all-cause death in MHD patients

圖2 ΔpH與MHD患者心血管疾病死亡關系的生存曲線Figure 2 Survival curve of relationship between ΔpH and cardiovascular death in MHD patients

本研究選取血液透析患者ΔpH作為預測患者預后的指標。研究中患者透析前CO2分壓相近時，ΔpH≥0.099 5組透析前pH值較低，說明該組患者透析前酸負荷較重。ΔpH≥0.099 5組透析后pH值較高，并且CO2分壓較低，說明該組患者透析后pH值較高并不是由于患者過度通氣導致堿血癥，而是由于充分糾正酸中毒從而改善患者的預后。透析時CO2分壓升高預測患者病情較重，而透析時HCO3-產生的CO2不能夠通過通氣增加來調節，CO2水平越高死亡率可能越高[8]，透析后的pH值可以解釋透析時CO2排出的變化。因此綜合透析前后的pH值可以更加全面反映患者全身的酸代謝情況，可能更好地預測MHD患者的預后。與日本一項納入15 132例血液透析患者的研究結果一致，其發現透析后血pH值和HCO3-水平并不能預測MHD患者的死亡，而透析前高pH值（pH值≥7.40）患者在調整多項因素后發現具有較高的死亡率[7]，這其中有一部分患者透析前HCO3-水平顯著升高，但有一部分患者pH值升高是由于CO2分壓降低提示這部分患者存在呼吸性堿中毒而導致pH值升高。有一項小型的意大利研究提示，透析前pH值≥7.40多是由于呼吸性堿中毒引起[8]。透析前的血HCO3-水平并不是一個理想的預測MHD患者預后的指標。因此，綜合透析前和透析后pH值，計算ΔpH可能是評估維持性血液透析患者預后的一個指標。

為了進一步驗證ΔpH是否可以預測MHD患者的預后，對MHD患者全因死亡和心血管疾病死亡的危險因素進行COX回歸分析，結果顯示，hs-CRP、舒張壓、ΔpH與MHD患者全因死亡相關；hs-CRP、ΔpH與MHD患者心血管疾病死亡相關。通過Kaplan-Meier分析顯示，ΔpH＜0.099 5組全因死亡、心血管疾病死亡患者累計生存率低于ΔpH≥0.099 5組患者，進一步提示ΔpH變化越大，患者生存率越高。因此，對MHD進行透析前、透析后pH值檢測，可能更好地預測患者的預后，更加全面反映患者全身酸代謝水平。

總之，MHD患者ΔpH與預后密切相關。這也是一種簡單有效地評價患者全身酸代謝以及判斷患者預后的方法，可以幫助臨床醫生更好地評價MHD患者酸代謝水平，指導臨床治療、改善預后。

作者貢獻：鄂靜行研究設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；孔冉冉、解立怡、余曉洋進行研究實施、資料收集整理；馮婕進行研究設計，論文的修改，質量控制及審校。

本文無利益沖突。