2型糖尿病并發(fā)痛性糖尿病神經(jīng)病變的影響因素研究

吳藍(lán)雪，汪四虎，黃大祥，黃利娟，何江，章秋

糖尿病是目前臨床上最常見(jiàn)的慢性病之一，隨著人們生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率顯著提升，并凸顯年輕化趨勢(shì)[1]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，而痛性糖尿病神經(jīng)病變（painful diabetic neuropathy，PDN）約占糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的15%[2]，且肢體遠(yuǎn)端出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性疼痛是PDN最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。為此，本研究收集了來(lái)自安慶市立醫(yī)院的273例2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者的相關(guān)信息，旨在尋找T2DM并發(fā)PDN的影響因素，為今后有效的臨床干預(yù)和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類(lèi)型糖尿?。唬?）存在糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、手術(shù)、創(chuàng)傷等；（3）合并精神疾?。唬?）由感染、其他代謝性或中毒性疾病等原因?qū)е碌闹車(chē)窠?jīng)痛、血管閉塞性疼痛、頸/腰椎病變、腦梗死所致神經(jīng)痛；（5）病例資料不全或不配合者。

1.2 一般資料 選取2016年1月—2019年12月于安慶市立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者273例，根據(jù)其有無(wú)PDN分為單純糖尿病組（NPDN組，n=185）及T2DM并發(fā)PDN組（PDN組，n=88）。PDN組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）四肢表現(xiàn)為痛覺(jué)過(guò)敏、自發(fā)痛或異常性疼痛的神經(jīng)痛表現(xiàn)；（2）神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估量表（Douleur Neuropathique 4 Questions，DN4）評(píng)分≥4分；（3）有周?chē)窠?jīng)病變體征（符合2項(xiàng)及以上）：10 g尼龍絲檢查為陽(yáng)性，溫度覺(jué)異常，振動(dòng)覺(jué)異常，踝反射消失，神經(jīng)肌電圖正常或輕度異常。本研究經(jīng)安慶市立醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均對(duì)本研究知情同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集 兩組患者的一般資料包括性別、年齡、T2DM病程、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、胰島素使用情況、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）發(fā)生情況、糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）發(fā)生情況；其中吸煙指吸煙量≥20支/d，飲酒指折合乙醇飲用量男性＞140 g/周，女性＞70 g/周。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)收集 取患者肘靜脈血進(jìn)行測(cè)量，采用葡萄糖生物傳感器測(cè)量空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）；采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）；完善饅頭餐耐量試驗(yàn)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹C肽（FC-P）、餐后1 hC肽（1 hCP）、餐后2 hC肽（2 hCP）；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清鐵蛋白（SF）；采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、尿微量白蛋白。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，探究T2DM并發(fā)PDN的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；T2DM并發(fā)PDN的影響因素分析采用多因素非條件Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、SBP、DBP、胰島素使用率、FC-P、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SF、CRP、尿微量白蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PDN組患者年齡大于NPDN組，T2DM病程長(zhǎng)于NPDN組，BMI、DR發(fā)生率、DKD發(fā)生率、FPG、2 hPG、HbA1c高于NPDN組，1 hCP、2 hCP低于NPDN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 T2DM并發(fā)PDN影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析 以T2DM并發(fā)PDN為因變量，以單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)為自變量（賦值見(jiàn)表2），進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，T2DM病程、DR、DKD、FPG、HbA1c是T2DM并發(fā)PDN的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

3 討論

PDN是臨床上常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥之一，其主要臨床表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端疼痛[4]，夜間疼痛尤甚，下肢明顯，以自發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛為特征[5]，其痛感可表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣、電擊樣、撕裂樣疼痛等，可導(dǎo)致睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)異常、情感障礙，影響患者的生活質(zhì)量和工作能力，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)抑郁。SMITH[6]研究顯示，神經(jīng)性疼痛包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)癥狀，均由周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)疾病或功能障礙引起，其病理生理機(jī)制復(fù)雜；在高血糖的病理基礎(chǔ)上，Na+-K+泵受損[7]、受損神經(jīng)的異位放電、神經(jīng)生長(zhǎng)因子合成的改變、交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)的可塑性變化、下行性抑制通路功能受損、大腦感覺(jué)區(qū)域皮質(zhì)與丘腦間聯(lián)系功能的喪失均是糖尿病并發(fā)PDN的機(jī)制[8]。當(dāng)小纖維神經(jīng)異常放電時(shí)，PDN患者盡管表現(xiàn)為燒灼感疼痛及電擊樣疼痛，但神經(jīng)電生理檢查可能依舊表現(xiàn)為正常或輕度傳導(dǎo)異常，而肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度（EMG/NCV）主要反映大神經(jīng)纖維病變，需要通過(guò)皮膚活檢對(duì)神經(jīng)纖維密度進(jìn)行檢測(cè)才能判定[9]，但該檢測(cè)屬于有創(chuàng)性，臨床開(kāi)展率不高，故本研究并

未將神經(jīng)肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常列為PDN組納入標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of demographic information and laboratory test results between the two groups

表2 T2DM并發(fā)PDN影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析變量賦值表Table 2 Assignment table for factors associated with painful diabetic neuropathy in T2DM identified with multivariate unconditional Logistic regression analysis

表3 T2DM并發(fā)PDN影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析Table 3 Multivariate unconditional Logistic regression analysis of influencing factors of painful diabetic neuropathy in T2DM

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、HbA1c是T2DM并發(fā)PDN的影響因素。有研究顯示高血糖是糖尿病發(fā)展過(guò)程中發(fā)生并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素[10]，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，影響軸索運(yùn)輸，加重神經(jīng)元損傷；此外，高血糖影響酶的活性并激活蛋白激酶C途徑（PKC途徑），使多元醇代謝途徑的關(guān)鍵酶醛糖還原酶活性增高，神經(jīng)元內(nèi)蓄積大量山梨醇和果糖，無(wú)法有效利用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高、腫脹，甚至變性壞死[11]。糖代謝紊亂可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能并引起神經(jīng)微循環(huán)障礙，如神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生、基膜增厚，內(nèi)膜毛細(xì)血管數(shù)目減少等，血液流變學(xué)異常使血液呈高凝狀態(tài)，致血管管腔狹窄，甚至閉塞，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙、神經(jīng)缺血、缺氧性損害；使髓鞘的連續(xù)性遭到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)病變，引發(fā)神經(jīng)痛。表觀遺傳學(xué)認(rèn)為，高血糖所誘導(dǎo)的微血管病變及表觀修飾改變?cè)诤笃谘强刂屏己玫那闆r下依然存在，且其損害是不可逆的，而HbA1c是血紅蛋白及葡萄糖不可逆的結(jié)合，與血糖呈正相關(guān)，可反映近12周內(nèi)的平均血糖，可評(píng)估血糖管理程度，因此，早期控制血糖尤其重要[12]。

本研究結(jié)果顯示，T2DM病程是T2DM并發(fā)PDN的影響因素。有研究表明，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率與糖尿病病程呈正比，糖尿病病程為10年的患者PDN發(fā)生率是糖尿病病程為5年患者的2倍以上[13]。本研究結(jié)果顯示，PDN組患者年齡大于NPDN組；隨著年齡增長(zhǎng)、T2DM病程延長(zhǎng)，PDN發(fā)生率升高，這種趨勢(shì)與國(guó)外的報(bào)道一致[14]。疼痛根據(jù)持續(xù)時(shí)間的不同可分為急性疼痛和慢性疼痛，前者是在血糖急劇波動(dòng)的情況下出現(xiàn)，疼痛明顯，但持續(xù)時(shí)間＜6個(gè)月，常有自限性，臨床治療效果滿(mǎn)意，患者預(yù)后良好；隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島功能衰竭，血糖難以控制，血糖波動(dòng)加重了微血管損傷、線(xiàn)粒體功能障礙、神經(jīng)纖維缺血缺氧，因此慢性疼痛持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月，此時(shí)鎮(zhèn)痛效果欠佳，患者預(yù)后不良。

糖尿病微血管病變包括DR、DKD，本研究結(jié)果顯示，DR、DKD是T2DM并發(fā)PDN的影響因素，說(shuō)明各微血管病變的發(fā)生、發(fā)展同步進(jìn)行[15]。隨著T2DM病程的延長(zhǎng)，發(fā)生DR、DKD的可能性增大，三者相互影響，因此早期預(yù)防尤為重要。

對(duì)于T2DM并發(fā)PDN的干預(yù)，主要處理原則為控制血糖和緩解疼痛[16]，穩(wěn)定的血糖水平是預(yù)防糖尿病神經(jīng)疼痛最有效的措施；應(yīng)根據(jù)患者既往病史、血糖水平及現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，制定個(gè)體化的降糖方案，減少血糖波動(dòng)；同時(shí)采用緩解疼痛的藥物治療，包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、改善神經(jīng)微循環(huán)藥物、抗驚厥藥物、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、醛糖還原酶抑制劑等。針對(duì)糖尿病患者的神經(jīng)疼痛，美國(guó)精神病學(xué)會(huì)推薦將依帕司他、甲鈷胺作為最主要的治療藥物[17]，其中依帕司他作為新型醛糖還原酶抑制劑，可減少山梨醇、果糖在體內(nèi)的蓄積，改善糖尿病多元醇代謝紊亂，恢復(fù)細(xì)胞Na+-K+三磷腺苷（ATP）酶的活性，減輕神經(jīng)變性和水腫，加快神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度[18]；甲鈷胺可為神經(jīng)組織修復(fù)和軸突再生提供良好的前提條件。一項(xiàng)雙盲、多中心、臨床對(duì)照試驗(yàn)表明，抗驚厥藥物普瑞巴林可早期、持續(xù)改善糖尿病神經(jīng)痛，且不良反應(yīng)小，目前已在臨床上得到廣泛應(yīng)用[19]。另外，抗氧化劑硫辛酸具有清除氧自由基的作用，可以促進(jìn)葡萄糖的利用、運(yùn)輸，與依帕司他聯(lián)合使用效果顯著[20]。改善微循環(huán)藥物如前列地爾及丹參等中藥可擴(kuò)張外周血管、促進(jìn)神經(jīng)血流灌注，對(duì)于緩解疼痛也有一定的輔助作用。另外嚴(yán)格控制血壓、血脂，保持良好的生活方式，遇到疼痛癥狀及時(shí)就診對(duì)緩解疼痛也有幫助。對(duì)于頑固性神經(jīng)痛患者，由于個(gè)體化差異較大，非藥物治療作為藥物治療的補(bǔ)充，具有重大意義，其中就包含了中醫(yī)學(xué)的針灸、推拿、敷貼、足浴、鍛煉功法等[21]，已被臨床廣泛應(yīng)用，此外電刺激療法、紅外光治療、低強(qiáng)度激光治療也可緩解患者的疼痛[22]。更有研究表明，心理社會(huì)干預(yù)療法對(duì)PDN也有一定程度的治療作用[23]。

綜上所述，T2DM病程、DR、DKD、FPG、HbA1c是T2DM并發(fā)PDN的影響因素，臨床對(duì)于存在上述影響因素的T2DM患者，需警惕其PDN的發(fā)生，早期干預(yù)，積極預(yù)防，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，減輕患者病痛，提高其生活質(zhì)量。

本研究局限性：

痛性糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中一種常見(jiàn)的類(lèi)型，其中肢體遠(yuǎn)端的疼痛最多見(jiàn)，其次還有頭痛、皮膚神經(jīng)性疼痛等。本研究主要以肢體遠(yuǎn)端疼痛為前提收集數(shù)據(jù)，范圍較為局限，且研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，今后擬從肌電圖傳導(dǎo)速度等方面篩選研究對(duì)象。

作者貢獻(xiàn)：吳藍(lán)雪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)的收集及整理，結(jié)果分析及解釋?zhuān)恼伦珜?xiě)、修改；汪四虎、黃大祥、章秋負(fù)責(zé)研究的實(shí)施及可行性分析、文章的質(zhì)量控制和審校；黃利娟、何江負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；章秋對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。